Étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'AMG 986 chez des volontaires sains et des patients souffrant d'insuffisance cardiaque

Critère d'intégration

• Le sujet a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• Sujets masculins et féminins âgés de ≥ 18 à ≤ 55 ans sans antécédent ou preuve de troubles médicaux cliniquement pertinents, tels que déterminés par l'investigateur et le médecin d'Amgen (parties A et B uniquement)
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 35 kg/m^2, inclus, lors de la sélection.
• L'examen physique, y compris les signes vitaux, les valeurs de laboratoire clinique et les électrocardiogrammes (ECG), est cliniquement acceptable pour l'investigateur. Les résultats anormaux chez les volontaires sains et les résultats inattendus chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque seront discutés avec Amgen avant l'inscription à l'étude.
• Les femmes doivent avoir un potentiel non procréateur (c'est-à-dire ménopausées)
• Les hommes doivent accepter de pratiquer une méthode acceptable de contraception efficace pendant l'étude jusqu'à 11 semaines après avoir reçu la dernière dose du produit expérimental (AMG 986 ou placebo). Les méthodes acceptables de contraception efficace comprennent l'abstinence sexuelle; une vasectomie et des tests qui montrent qu'il n'y a pas de spermatozoïdes dans le sperme ; ou un préservatif avec spermicide (hommes) en combinaison avec des méthodes de barrière (diaphragme, cape cervicale ou éponge cervicale), un contraceptif hormonal ou un SIU (femmes).
• Les hommes doivent être disposés à s'abstenir de don de sperme pendant l'étude jusqu'à 11 semaines après avoir reçu la dernière dose de produit expérimental (AMG 986 ou placebo).
• Ce critère d'inclusion ne s'applique qu'aux cohortes des parties B et C. Avant l'inclusion dans l'étude, les sujets subiront un échocardiogramme de dépistage pour s'assurer que les paramètres suivants peuvent être mesurés avec précision : volumes télésystoliques et télédiastoliques ventriculaires gauches, volumes télésystoliques et télédiastoliques auriculaires gauches, fraction d'éjection, raccourcissement de la fraction , et l'épaisseur de la paroi septale et postérieure en fin de systole.

Pour la partie C

Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients HFrEF :

• Le sujet doit être âgé de 18 à 85 ans, avoir un diagnostic d'IC ​​confirmé par des dossiers médicaux depuis ≥ 3 mois et être dans un état stable pendant au moins 4 semaines.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % confirmée par échocardiogramme, ventriculographie radionucléide, imagerie par résonance magnétique cardiaque ou ventriculographie de contraste dans les 12 mois précédant la randomisation.
• Classe II ou III de la New York Heart Association (NYHA) lors du dépistage
• Un rythme sinusal
• Taux de peptide natriurétique de type pro N-terminal (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• Les patients seront traités avec une thérapie pharmacologique stable et optimale pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Le traitement de l'HFrEF comprend au moins des bêta-bloquants (carvédilol, succinate de métoprolol ou bisoprolol) et un inhibiteur du SRAA (ACEi, ARA ou sacubitril/valsartan).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients HFpEF :

• Le sujet doit être âgé de 18 à 85 ans, avoir un diagnostic d'IC ​​confirmé par des dossiers médicaux depuis ≥ 3 mois et être dans un état stable pendant au moins 4 semaines.
• FEVG ≥ 50 % confirmée par échocardiogramme, ventriculographie radionucléide, imagerie par résonance magnétique cardiaque ou ventriculographie de contraste dans les 12 mois précédant la randomisation.
• FEVG jamais ≤ 40% dans le passé
• NYHA classe II ou III lors du dépistage
• Un rythme sinusal
• Taux de NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• Les patients seront traités avec une thérapie pharmacologique stable et optimale pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Le traitement de l'HFpEF comprend au moins une dose quotidienne de diurétiques équivalente à 40 mg de furosémide.
• Pour les sujets des parties A, B et C : les femmes doivent avoir des résultats négatifs pour les tests de grossesse de dépistage (sérum) et du jour -1 (sérum ou urine)

Critère d'exclusion

• Reçoit actuellement un traitement dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux), depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament avant de recevoir la première dose de produit expérimental ( AMG 986 ou placebo).
• Sujets féminins qui allaitent / allaitent ou qui prévoient d'allaiter pendant l'étude jusqu'à 11 semaines après avoir reçu la dernière dose du produit expérimental (AMG 986 ou placebo).
• Sujets masculins avec des partenaires enceintes ou prévoyant de devenir enceintes pendant que le sujet est à l'étude jusqu'à 11 semaines après avoir reçu la dernière dose de produit expérimental (AMG 986 ou placebo).
• Sujets féminins en capacité de reproduction.
• Sujets des parties A et B de l'étude : taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) pendant la période de dépistage inférieur à 60 mL/min/1,73 m^2 tel que calculé à l'aide de la formule estimée de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
• Malignité actuelle ou antérieure dans les 5 ans suivant la randomisation, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, du cancer du col de l'utérus ou du canal mammaire in situ et de l'adénocarcinome de la prostate de stade I ou IIa (défini comme T1, T2a ou T2b, N0, M0 avec antigène spécifique de la prostate (PSA) sérique documenté < 20 ng/mL et score de Gleason ≤ 7) selon la tumeur primaire de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), les ganglions lymphatiques régionaux et le système de métastase à distance.
• Résultats positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les anticorps, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps de l'hépatite C (HepCAb).
• Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer pendant le dosage.
• Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif à l'exception de ceux décrits ci-dessus qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il est consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de l'étude, les procédures ou l'achèvement.
• Le sujet a déjà participé à cette étude ou a déjà été exposé à l'AMG 986.
• Utilisation simultanée ou antérieure d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours suivant le jour 1 de l'étude, y compris (sans s'y limiter) : antibiotiques macrolides (par exemple, clarithromycine, télithromycine), antifongiques (par exemple, itraconazole, voriconazole), antiviraux (par exemple, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), néfazodone.
• Ingestion simultanée ou antérieure de pamplemousse ou de produits à base de pamplemousse et d'autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 dans les 7 jours suivant le jour 1 de l'étude.
• Utilisation simultanée ou antérieure d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 28 jours suivant le jour 1 de l'étude, y compris (sans s'y limiter) : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital. Les sujets ne doivent pas non plus prendre de millepertuis.
• Utilisation simultanée ou antérieure d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P dans les 28 jours suivant le jour 1 de l'étude, y compris (sans s'y limiter) : elacridar et valspodar.
• Tous les suppléments à base de plantes, les vitamines et les suppléments nutritionnels pris au cours des 30 derniers jours avant l'administration du jour 1 (et l'utilisation continue, le cas échéant) doivent être examinés et approuvés par le PI et le moniteur médical d'Amgen.
• Pour les sujets inscrits en vertu des amendements 1 à 6, inclus : QTc > 450 msec ou antécédents/preuves de syndrome du QT long.
• Chirurgie élective planifiée dans les 30 jours suivant la fin de l'étude ou avant le retour des paramètres des globules rouges à des valeurs normales.
• Don de sang ≥ 500 ml dans les 60 jours suivant le jour 1.
• Pression artérielle systolique> 150 mmHg ou <90 mmHg, ou pression artérielle diastolique> 95 mmHg ou <60 mmHg, évaluée à 2 reprises avant l'inscription (parties A et B uniquement).
• Fréquence cardiaque ≥ 100 battements par minute après 5 minutes de repos ou une bradyarythmie symptomatique non traitée dans le mois précédant l'inscription.
• Pour les parties A et B : Troponine I au dépistage > limite supérieure de la normale (LSN).
• De l'avis de l'investigateur, une condition qui compromet la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit ou à se conformer aux procédures d'étude.
• Ne pas vouloir ou ne pas pouvoir s'abstenir de produits contenant de la nicotine ou du tabac (y compris, mais sans s'y limiter : le tabac à priser, le tabac à chiquer, les cigares, les cigarettes, les pipes ou les patchs à la nicotine) pendant la période de dépistage et pour la durée de l'étude.
• Les sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas limiter leur consommation d'alcool à 1 unité/jour (1 unité = 1 verre et 1 verre équivaut à 12 onces de bière ordinaire, 8 à 9 onces de liqueur de malt, 5 onces de vin ou 1,5 once de 80 eaux-de-vie distillées à l'épreuve de l'alcool).
• Sujets avec un dépistage de drogue dans l'urine ou un test respiratoire à l'alcool positif.
• Antécédents connus d'abus de drogue ou d'alcool.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5), y compris (sans s'y limiter) l'avanafil, le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil.
• Utilisation concomitante de vasodilatateurs par des sujets sains dans les parties A et B pouvant, de l'avis de l'investigateur, entraîner une baisse de la pression artérielle en association avec le produit expérimental.
• Cardiopathie valvulaire sévère non corrigée, ou cardiomyopathie obstructive hypertrophique, myocardite active, péricardite constrictive ou cardiopathie congénitale cliniquement significative.
• Pour les sujets de la partie C de l'étude : DFGe pendant la période de dépistage inférieur à 30 mL/min/1,732 m^2 calculé à l'aide de la formule MDRD.
• Pour les sujets de la partie C de l'étude : pression artérielle systolique > 160 mmHg ou < 100 mmHg, ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg ou < 60 mmHg, évaluée à 2 occasions distinctes avant l'inscription.
• Pour les sujets de la partie C de l'étude : troponine I > LSN s'il existe également des signes d'événement cardiovasculaire aigu.
• Pour les sujets inscrits dans la partie C en vertu de l'amendement 7 : QTc > 500 msec ou antécédents/preuves de syndrome du QT long.