Studie k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti AMG 986 u zdravých dobrovolníků a pacientů se srdečním selháním

Kritéria pro zařazení

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 až ≤ 55 let bez anamnézy nebo důkazů klinicky relevantních zdravotních poruch, jak bylo stanoveno zkoušejícím a lékařem společnosti Amgen (pouze části A a B)
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m^2 včetně, při screeningu.
• Fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí, klinických laboratorních hodnot a elektrokardiogramů (EKG) je pro zkoušejícího klinicky přijatelné. Abnormální nálezy u zdravých dobrovolníků a neočekávané nálezy u pacientů se srdečním selháním budou projednány se společností Amgen před zařazením do studie.
• Ženy musí mít nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální)
• Muži musí souhlasit s praktikováním přijatelné metody účinné antikoncepce během studie po dobu 11 týdnů po podání poslední dávky hodnoceného přípravku (AMG 986 nebo placebo). Mezi přijatelné metody účinné kontroly porodnosti patří sexuální abstinence; vasektomie a testování, které ukazuje, že v spermatu nejsou žádné spermie; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s bariérovými metodami (bránice, cervikální čepice nebo cervikální houba), hormonální antikoncepcí nebo IUS (ženy).
• Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií během studie po dobu 11 týdnů po podání poslední dávky hodnoceného produktu (AMG 986 nebo placebo).
• Toto kritérium pro zařazení se vztahuje pouze na kohorty části B a C. Před zařazením do studie podstoupí subjekty screeningový echokardiogram, aby bylo zajištěno, že lze přesně měřit následující parametry: end-systolický a enddiastolický objem levé komory, end-systolický a enddiastolický objem levé síně, ejekční frakce, zkrácení frakce a tloušťka end-systolického septa a zadní stěny.

Pro část C

Další kritéria pro zařazení pro pacienty s HFrEF:

• Subjekt musí být ve věku 18 až 85 let, mít diagnózu srdečního selhání potvrzenou lékařskými záznamy po dobu ≥ 3 měsíců a být ve stabilním stavu po dobu alespoň 4 týdnů.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 % potvrzená echokardiogramem, radionuklidovou ventrikulografií, zobrazením srdeční magnetickou rezonancí nebo kontrastní ventrikulografií během 12 měsíců před randomizací.
• New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo III při screeningu
• Sinusový rytmus
• N-terminální hladina natriuretického peptidu typu b (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• Pacienti budou léčeni stabilní, optimální farmakologickou terapií po dobu minimálně 4 týdnů před randomizací. Léčba HFrEF zahrnuje alespoň beta-blokátory (karvedilol, metoprolol sukcinát nebo bisoprolol) a inhibitor RAAS (ACEi, ARB nebo sakubitril/valsartan).

Další kritéria pro zařazení pro pacienty s HFpEF:

• Subjekt musí být ve věku 18 až 85 let, mít diagnózu srdečního selhání potvrzenou lékařskými záznamy po dobu ≥ 3 měsíců a být ve stabilním stavu po dobu alespoň 4 týdnů.
• LVEF ≥ 50 % potvrzeno echokardiogramem, radionuklidovou ventrikulografií, zobrazením srdeční magnetickou rezonancí nebo kontrastní ventrikulografií během 12 měsíců před randomizací.
• LVEF nikdy v minulosti ≤ 40 %.
• NYHA třídy II nebo III při screeningu
• Sinusový rytmus
• Hladina NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• Pacienti budou léčeni stabilní, optimální farmakologickou terapií po dobu minimálně 4 týdnů před randomizací. Léčba HFpEF zahrnuje alespoň denní dávku diuretik ekvivalentní furosemidu 40 mg.
• Pro subjekty v částech A, B a C: Ženy musí mít negativní výsledky jak screeningu (sérum), tak těhotenských testů v den -1 (sérum nebo moč).

Kritéria vyloučení

• V současné době podstupujete léčbu v jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii, nebo méně než 30 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), od ukončení léčby na jiném zkoumaném zařízení nebo lékových studiích před podáním první dávky hodnoceného produktu ( AMG 986 nebo placebo).
• Ženy, které kojí/kojí nebo které plánují kojit během studie po dobu 11 týdnů po podání poslední dávky hodnoceného produktu (AMG 986 nebo placebo).
• Mužské subjekty s partnerkami, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět, zatímco subjekt je ve studii po dobu 11 týdnů po obdržení poslední dávky hodnoceného produktu (AMG 986 nebo placebo).
• Subjekty reprodukčního potenciálu.
• Subjekty v částech A a B studie: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) během období screeningu méně než 60 ml/min/1,73 m^2 jak se vypočítalo pomocí odhadovaného vzorce Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
• Současná nebo předchozí malignita do 5 let od randomizace, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, duktálního karcinomu děložního hrdla nebo prsu in situ a adenokarcinomu prostaty stadia I nebo IIa (definovaného jako T1, T2a nebo T2b, N0, M0 s dokumentovaný sérový prostatický specifický antigen (PSA) < 20 ng/ml a Gleasonovo skóre ≤ 7) podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) primárního nádoru, regionálních lymfatických uzlin a systému vzdálených metastáz.
• Pozitivní výsledky pro virus lidské imunodeficience (HIV), protilátky, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HepCAb).
• Subjekt má známou citlivost na jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování.
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů požadovaných protokolem a/nebo pro dodržení všech požadovaných postupů studie podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo by narušovaly hodnocení, postupy studie. nebo dokončení.
• Subjekt dříve vstoupil do této studie nebo byl dříve vystaven AMG 986.
• Současné nebo předchozí užívání silných inhibitorů CYP3A4 během 14 dnů od prvního dne studie, včetně (bez omezení): makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, telithromycin), antimykotika (např. itrakonazol, vorikonazol), antivirotika (např. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Současné nebo předchozí požití grapefruitu nebo grapefruitových produktů a dalších potravin, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4 do 7 dnů od prvního dne studie.
• Současné nebo předchozí užívání silných induktorů CYP3A4 během 28 dnů od studie Den 1, včetně (bez omezení): fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital. Subjekty by také neměly užívat třezalku tečkovanou.
• Současné nebo předchozí použití silných inhibitorů P-glykoproteinu během 28 dnů od 1. dne studie, včetně (bez omezení): elacridar a valspodar.
• Všechny bylinné doplňky, vitamíny a výživové doplňky užívané během posledních 30 dnů před dávkováním v den 1 (a případné další užívání) musí být zkontrolovány a schváleny PI a Amgen Medical Monitor.
• Pro subjekty zařazené pod Dodatky 1-6, včetně: QTc > 450 ms nebo historie/důkaz syndromu dlouhého QT.
• Plánovaná plánovaná operace do 30 dnů po ukončení studie nebo před návratem parametrů červených krvinek k normálním hodnotám.
• Darování krve ≥ 500 ml během 60 dnů ode dne 1.
• Systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo < 90 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 95 mmHg nebo < 60 mmHg, hodnocený při 2 různých příležitostech před zařazením (pouze části A a B).
• Srdeční frekvence ≥ 100 tepů za minutu po 5 minutách klidu nebo neléčená symptomatická bradyarytmie během 1 měsíce před zařazením.
• Pro části A a B: Troponin I při screeningu > horní hranice normálu (ULN).
• Podle názoru zkoušejícího jde o stav, který ohrožuje schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas nebo dodržovat postupy studie.
• Neochota nebo neschopnost zdržet se nikotinu nebo výrobků obsahujících tabák (včetně, ale bez omezení na: šňupací tabák, žvýkací tabák, doutníky, cigarety, dýmky nebo nikotinové náplasti) během období screeningu a po dobu trvání studie.
• Subjekty, které nechtějí nebo nejsou schopny omezit spotřebu alkoholu na 1 jednotku/den (1 jednotka = 1 nápoj a 1 nápoj odpovídá 12 uncím běžného piva, 8 až 9 uncím sladového likéru, 5 uncím vína nebo 1,5 unci 80 důkazní destiláty).
• Subjekty s pozitivním testem na přítomnost drog v moči nebo dechovou zkouškou na alkohol.
• Známá anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu.
• Současné užívání inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5), včetně (bez omezení) avanafilu, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu.
• Současné užívání vazodilatátorů zdravými subjekty v částech A a B, které by podle názoru zkoušejícího mohlo vést v kombinaci s hodnoceným přípravkem k poklesu krevního tlaku.
• Těžká nekorigovaná chlopenní choroba srdeční nebo hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, aktivní myokarditida, konstriktivní perikarditida nebo klinicky významná vrozená srdeční choroba.
• Pro subjekty v části C studie: eGFR během období screeningu méně než 30 ml/min/1,732 m^2 vypočítané pomocí vzorce MDRD.
• Pro subjekty v části C studie: Systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo < 100 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg nebo < 60 mmHg, hodnocený při 2 různých příležitostech před zařazením.
• Pro subjekty v části C studie: troponin I > ULN, pokud je také prokázána akutní kardiovaskulární příhoda.
• Pro subjekty zařazené do části C podle Dodatku 7: QTc > 500 ms nebo historie/důkaz syndromu dlouhého QT.