Undersøgelse for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AMG 986 hos raske frivillige og hjertesvigtpatienter

Inklusionskriterier

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 til ≤ 55 år uden historie eller tegn på klinisk relevante medicinske lidelser som bestemt af investigator og Amgen-lægen (kun del A og B)
• Body mass index (BMI) mellem 18 og 35 kg/m^2, inklusive, ved screening.
• Fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn, kliniske laboratorieværdier og elektrokardiogrammer (EKG'er) er klinisk acceptable for investigator. Unormale fund for raske frivillige og uventede fund for hjertesvigtpatienter vil blive drøftet med Amgen før tilmelding til studiet.
• Kvinder skal være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausale)
• Mænd skal indvillige i at praktisere en acceptabel metode til effektiv prævention, mens de er i undersøgelse gennem 11 uger efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgsprodukt (AMG 986 eller placebo). Acceptable metoder til effektiv prævention omfatter seksuel afholdenhed; vasektomi og test, der viser, at der ikke er sædceller i sæden; eller et kondom med spermicid (mænd) i kombination med barrieremetoder (mellemgulv, cervikal hætte eller cervikal svamp), hormonel prævention eller IUS (kvinder).
• Mænd skal være villige til at afholde sig fra sæddonation, mens de er på undersøgelse i 11 uger efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgsprodukt (AMG 986 eller placebo).
• Dette inklusionskriterium gælder kun for del B- og C-kohorter. Inden inklusion i undersøgelsen vil forsøgspersonerne gennemgå et screeningekkokardiogram for at sikre, at følgende parametre kan måles nøjagtigt: venstre ventrikulære ende-systoliske og ende-diastoliske volumener, venstre atrielle ende-systoliske og ende-diastoliske volumener, ejektionsfraktion, fraktionsforkortelse , og endesystolisk septal og posterior vægtykkelse.

For del C

Yderligere inklusionskriterier for HFrEF-patienter:

• Forsøgspersonen skal være i alderen 18 til 85 år, have en diagnose af HF bekræftet af lægejournaler i ≥ 3 måneder og være i stabil tilstand i mindst 4 uger.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % bekræftet ved ekkokardiogram, radionuklidventrikulografi, hjertemagnetisk resonansbilleddannelse eller kontrastventrikulografi inden for 12 måneder før randomisering.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III ved screening
• Sinus rytme
• N-terminal pro b-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) niveau ≥ 250 pg/ml
• Patienterne vil blive behandlet med stabil, optimal farmakologisk terapi i minimum 4 uger før randomisering. Behandling af HFrEF omfatter mindst betablokkere (carvedilol, metoprololsuccinat eller bisoprolol) og en RAAS-hæmmer (ACEi, ARB eller sacubitril/valsartan).

Yderligere inklusionskriterier for HFpEF-patienter:

• Forsøgspersonen skal være i alderen 18 til 85 år, have en diagnose af HF bekræftet i journaler i ≥ 3 måneder og være i stabil tilstand i mindst 4 uger.
• LVEF ≥ 50 % bekræftet ved ekkokardiogram, radionuklidventrikulografi, hjertemagnetisk resonansbilleddannelse eller kontrastventrikulografi inden for 12 måneder før randomisering.
• LVEF aldrig ≤ 40 % tidligere
• NYHA klasse II eller III ved screening
• Sinus rytme
• NT-proBNP niveau ≥ 250 pg/ml
• Patienterne vil blive behandlet med stabil, optimal farmakologisk terapi i minimum 4 uger før randomisering. Behandling af HFpEF omfatter mindst en daglig dosis diuretika svarende til furosemid 40 mg.
• For forsøgspersoner i del A, B og C: Kvinder skal have negative resultater for både screening (serum) og dag -1 (serum eller urin) graviditetstest

Eksklusionskriterier

• Modtager i øjeblikket behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), efter endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r) før modtagelse af den første dosis af forsøgsprodukt ( AMG 986 eller placebo).
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer/ammer, eller som planlægger at amme, mens de er i undersøgelse gennem 11 uger efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgsprodukt (AMG 986 eller placebo).
• Mandlige forsøgspersoner med partnere, der er gravide eller planlægger at blive gravide, mens forsøgspersonen er under undersøgelse gennem 11 uger efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgsprodukt (AMG 986 eller placebo).
• Kvindelige subjekter med reproduktionspotentiale.
• Forsøgspersoner i del A og B af undersøgelsen: estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) inden for screeningsperioden på mindre end 60 ml/min/1,73 m^2 som beregnet ved hjælp af den estimerede modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel.
• Nuværende eller tidligere malignitet inden for 5 år efter randomisering, med undtagelse af ikke-melanom hudcancer, cervikal eller bryst ductal carcinom in situ og adenocarcinom i prostata Stadium I eller IIa (defineret som T1, T2a eller T2b, N0, M0 med dokumenteret serum prostata-specifikt antigen (PSA) < 20 ng/mL og Gleason-score ≤ 7) i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) primær tumor, regionale lymfeknuder og fjernmetastasesystem.
• Positive resultater for human immundefektvirus (HIV), antistoffer, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistoffer (HepCAb).
• Personen har kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering.
• Forsøgspersonen vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter forsøgspersonens og efterforskerens bedste viden.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom med undtagelse af de ovenfor skitserede, som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller færdiggørelse.
• Forsøgsperson har tidligere deltaget i denne undersøgelse eller har tidligere været eksponeret for AMG 986.
• Samtidig eller tidligere brug af stærke CYP3A4-hæmmere inden for 14 dage efter undersøgelsesdag 1, inklusive (ikke begrænset til): makrolidantibiotika (f.eks. clarithromycin, telithromycin), svampedræbende midler (f.eks. itraconazol, voriconazol), antivirale midler (f.eks. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Samtidig eller tidligere indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtprodukter og andre fødevarer, der vides at hæmme CYP3A4 inden for 7 dage efter undersøgelsesdag 1.
• Samtidig eller tidligere brug af stærke CYP3A4-inducere inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1, inklusive (ikke begrænset til): phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital. Forsøgspersoner bør heller ikke tage perikon.
• Samtidig eller tidligere brug af stærke P-glykoproteinhæmmere inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1, inklusive (ikke begrænset til): elacridar og valspodar.
• Alle naturlægemidler, vitaminer og kosttilskud taget inden for de sidste 30 dage før dosering på dag 1 (og fortsat brug, hvis det er relevant), skal gennemgås og godkendes af PI og Amgen Medical Monitor.
• For forsøgspersoner, der er tilmeldt under ændringsforslag 1-6, inklusive: QTc > 450 msek eller historie/bevis på langt QT-syndrom.
• Planlagt elektiv kirurgi inden for 30 dage efter undersøgelsens afslutning eller før tilbagevenden af ​​parametre for røde blodlegemer til normale værdier.
• Bloddonation ≥ 500 ml inden for 60 dage efter dag 1.
• Systolisk blodtryk > 150 mmHg eller < 90 mmHg, eller diastolisk blodtryk > 95 mmHg eller < 60 mmHg, vurderet ved 2 separate lejligheder før tilmelding (kun del A og B).
• Hjertefrekvens ≥ 100 slag i minuttet efter 5 minutters hvile eller en ubehandlet symptomatisk bradyarytmi inden for 1 måned før tilmelding.
• For del A og B: Troponin I ved screening > øvre normalgrænse (ULN).
• Efter efterforskerens mening en tilstand, der kompromitterer forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke eller til at overholde undersøgelsesprocedurer.
• Uvillig eller ude af stand til at afholde sig fra nikotin eller tobaksholdige produkter (herunder, men ikke begrænset til: snus, tyggetobak, cigarer, cigaretter, piber eller nikotinplastre) i hele screeningsperioden og i hele undersøgelsens varighed.
• Forsøgspersoner, der er uvillige eller ude af stand til at begrænse alkoholforbruget til 1 enheder/dag (1 enhed = 1 drink og 1 drink svarer til 12 ounces almindelig øl, 8 til 9 ounces maltvæske, 5 ounces vin eller 1,5 ounces af 80 ounces. bevis destilleret spiritus).
• Forsøgspersoner med en positiv urinmedicinsk screening eller alkoholudåndingstest.
• Kendt historie med stof- eller alkoholmisbrug.
• Samtidig brug af phosphodiesterase 5 (PDE5) hæmmere inklusive (ikke begrænset til) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• Samtidig brug af vasodilatorer af raske forsøgspersoner i del A og B, der efter investigators mening potentielt kan føre til et blodtryksfald i kombination med forsøgsprodukt.
• Alvorlig ukorrigeret hjerteklapsygdom eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aktiv myocarditis, konstriktiv pericarditis eller klinisk signifikant medfødt hjertesygdom.
• For forsøgspersoner i del C af undersøgelsen: eGFR inden for screeningsperioden på mindre end 30 ml/min/1,732 m^2 som beregnet ved hjælp af MDRD-formlen.
• For forsøgspersoner i del C af undersøgelsen: Systolisk blodtryk > 160 mmHg eller < 100 mmHg, eller diastolisk blodtryk > 110 mmHg eller < 60 mmHg, vurderet ved 2 separate lejligheder før tilmelding.
• For forsøgspersoner i del C af undersøgelsen: troponin I > ULN, hvis der også er tegn på en akut kardiovaskulær hændelse.
• For forsøgspersoner indskrevet i del C under ændringsforslag 7: QTc > 500 msek eller historie/bevis på langt QT-syndrom.