Studie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av AMG 986 hos friska frivilliga och hjärtsviktspatienter

Inklusionskriterier

• Försökspersonen har lämnat informerat samtycke innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Manliga och kvinnliga försökspersoner ≥ 18 till ≤ 55 år gamla utan historia eller bevis för kliniskt relevanta medicinska störningar enligt bedömning av utredaren och Amgen-läkaren (endast del A och B)
• Body mass index (BMI) mellan 18 och 35 kg/m^2, inklusive, vid screening.
• Fysisk undersökning inklusive vitala tecken, kliniska laboratorievärden och elektrokardiogram (EKG) är kliniskt acceptabla för utredaren. Onormala fynd för friska frivilliga och oväntade fynd för patienter med hjärtsvikt kommer att diskuteras med Amgen innan studieregistreringen.
• Kvinnor måste vara av icke-reproduktiv potential (dvs postmenopausala)
• Män måste gå med på att utöva en acceptabel metod för effektiv preventivmedel under studier under 11 veckor efter att de fått den sista dosen av prövningsprodukten (AMG 986 eller placebo). Acceptabla metoder för effektiv preventivmedel inkluderar sexuell avhållsamhet; vasektomi och testning som visar att det inte finns några spermier i sperman; eller en kondom med spermiedödande medel (män) i kombination med barriärmetoder (diafragma, cervikal mössa eller cervikal svamp), hormonell preventivmedel eller IUS (kvinnor).
• Män måste vara villiga att avstå från spermiedonation under studier under 11 veckor efter att de fått den sista dosen av prövningsprodukten (AMG 986 eller placebo).
• Detta inkluderingskriterium gäller endast för del B- och C-kohorter. Innan försökspersonerna inkluderas i studien kommer försökspersonerna att genomgå ett screeningekokardiogram för att säkerställa att följande parametrar kan mätas exakt: vänsterkammars slutsystoliska och slutdiastoliska volymer, vänster förmaks slutsystoliska och slutdiastoliska volymer, ejektionsfraktion, fraktionsförkortning , och ändsystolisk septal och bakre väggtjocklek.

För del C

Ytterligare inklusionskriterier för HFrEF-patienter:

• Försökspersonen måste vara i åldern 18 till 85 år, ha en diagnos av HF bekräftad av medicinska journaler i ≥ 3 månader och vara i stabilt tillstånd i minst 4 veckor.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % bekräftas av ekokardiogram, radionuklidventrikulografi, magnetisk resonansavbildning av hjärtat eller kontrastventrikulografi inom 12 månader före randomisering.
• New York Heart Association (NYHA) klass II eller III vid screening
• SINUSRYTM
• N-terminal pro b-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) nivå ≥ 250 pg/ml
• Patienterna kommer att behandlas med stabil, optimal farmakologisk terapi i minst 4 veckor före randomisering. Behandling av HFrEF inkluderar åtminstone betablockerare (karvedilol, metoprololsuccinat eller bisoprolol) och en RAAS-hämmare (ACEi, ARB eller sacubitril/valsartan).

Ytterligare inklusionskriterier för HFpEF-patienter:

• Försökspersonen måste vara i åldern 18 till 85 år, ha en diagnos av HF bekräftad av journaler i ≥ 3 månader och vara i stabilt tillstånd i minst 4 veckor.
• LVEF ≥ 50 % bekräftat med ekokardiogram, radionuklidventrikulografi, magnetisk resonanstomografi eller kontrastventrikulografi inom 12 månader före randomisering.
• LVEF aldrig ≤ 40 % tidigare
• NYHA klass II eller III vid screening
• SINUSRYTM
• NT-proBNP-nivå ≥ 250 pg/ml
• Patienterna kommer att behandlas med stabil, optimal farmakologisk terapi i minst 4 veckor före randomisering. Behandling av HFpEF inkluderar minst en daglig dos av diuretika motsvarande furosemid 40 mg.
• För försökspersoner i delarna A, B och C: Kvinnor måste ha negativa resultat för både screening (serum) och dag -1 (serum eller urin) graviditetstest

Exklusions kriterier

• Får för närvarande behandling i en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller mindre än 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre), sedan behandlingen avslutades med en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r) innan den första dosen av prövningsprodukten mottagits ( AMG 986 eller placebo).
• Kvinnliga försökspersoner som ammar/ammar eller som planerar att amma under studien under 11 veckor efter att ha fått den sista dosen av prövningsprodukten (AMG 986 eller placebo).
• Manliga försökspersoner med partner som är gravida eller planerar att bli gravida medan försökspersonen är under studie under 11 veckor efter att ha fått den sista dosen av prövningsprodukten (AMG 986 eller placebo).
• Kvinnliga subjekt med reproduktionspotential.
• Försökspersoner i del A och B av studien: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) inom screeningsperioden på mindre än 60 ml/min/1,73 m^2 beräknat med hjälp av den uppskattade formeln modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD).
• Aktuell eller tidigare malignitet inom 5 år efter randomisering, med undantag för icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ och adenokarcinom i prostata Steg I eller IIa (definierad som T1, T2a eller T2b, N0, M0 med dokumenterat serumprostataspecifikt antigen (PSA) < 20 ng/ml och Gleason-poäng ≤ 7) enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) primärtumör, regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaseringssystem.
• Positiva resultat för humant immunbristvirus (HIV), antikroppar, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikroppar (HepCAb).
• Patienten har känd känslighet för någon av de produkter eller komponenter som ska administreras under dosering.
• Försökspersonen kommer sannolikt inte att vara tillgänglig för att slutföra alla protokoll som krävs för studiebesök eller procedurer, och/eller för att följa alla erforderliga studieprocedurer efter bästa av försökspersonen och utredarens kunskap.
• Historik eller bevis för någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom med undantag av de som beskrivs ovan som, enligt utredarens eller Amgen-läkarens åsikt, om de konsulteras, skulle utgöra en risk för patientens säkerhet eller störa studiens utvärdering, procedurer eller färdigställande.
• Försöksperson har tidigare deltagit i denna studie eller har tidigare exponerats för AMG 986.
• Samtidig eller tidigare användning av starka CYP3A4-hämmare inom 14 dagar efter studiedag 1, inklusive (inte begränsat till): makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin, telitromycin), svampdödande medel (t.ex. itrakonazol, vorikonazol), antivirala medel (t.ex. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Samtidigt eller tidigare intag av grapefrukt eller grapefruktprodukter och andra livsmedel som är kända för att hämma CYP3A4 inom 7 dagar efter studiedag 1.
• Samtidig eller tidigare användning av starka CYP3A4-inducerare inom 28 dagar efter studiedag 1, inklusive (inte begränsat till): fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital. Försökspersoner ska inte heller ta johannesört.
• Samtidig eller tidigare användning av starka P-glykoproteinhämmare inom 28 dagar efter studiedag 1, inklusive (ej begränsat till): elacridar och valspodar.
• Alla växtbaserade tillskott, vitaminer och näringstillskott som tagits under de senaste 30 dagarna före dosering på dag 1 (och fortsatt användning, om så är lämpligt), måste granskas och godkännas av PI och Amgen Medical Monitor.
• För försökspersoner som är inskrivna enligt ändringsförslag 1-6, inklusive: QTc > 450 msek eller historia/bevis på långt QT-syndrom.
• Planerad elektiv operation inom 30 dagar efter avslutad studie eller före återgång av parametrar för röda blodkroppar till normala värden.
• Blodgivning ≥ 500 ml inom 60 dagar efter dag 1.
• Systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller < 90 mmHg, eller diastoliskt blodtryck > 95 mmHg eller < 60 mmHg, bedömt vid 2 separata tillfällen före inskrivning (endast del A och B).
• Hjärtfrekvens ≥ 100 slag per minut efter 5 minuters vila eller en obehandlad symptomatisk bradyarytmi inom 1 månad före inskrivning.
• För del A och B: Troponin I vid screening > övre normalgräns (ULN).
• Enligt utredarens åsikt ett villkor som äventyrar försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke eller att följa studieprocedurer.
• Ovillig eller oförmögen att avstå från nikotin eller tobaksinnehållande produkter (inklusive men inte begränsat till: snus, tuggtobak, cigarrer, cigaretter, pipor eller nikotinplåster) under hela screeningsperioden och under studiens varaktighet.
• Försökspersoner som är ovilliga eller oförmögna att begränsa alkoholkonsumtionen till 1 enheter/dag (1 enhet = 1 drink och 1 drink motsvarar 12 uns vanlig öl, 8 till 9 uns maltsprit, 5 uns vin eller 1,5 uns av 80 gram bevis destillerad sprit).
• Försökspersoner med en positiv urindrogskärm eller alkoholutandningstest.
• Känd historia av drog- eller alkoholmissbruk.
• Samtidig användning av fosfodiesteras 5 (PDE5)-hämmare inklusive (inte begränsat till) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• Samtidig användning av vasodilatorer av friska försökspersoner i del A och B som enligt utredaren skulle kunna leda till ett blodtrycksfall i kombination med prövningsprodukt.
• Allvarlig okorrigerad hjärtklaffsjukdom eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aktiv myokardit, konstriktiv perikardit eller kliniskt signifikant medfödd hjärtsjukdom.
• För försökspersoner i del C av studien: eGFR inom screeningsperioden på mindre än 30 ml/min/1,732 m^2 beräknat med MDRD-formeln.
• För försökspersoner i del C av studien: Systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller < 100 mmHg, eller diastoliskt blodtryck > 110 mmHg eller < 60 mmHg, bedömt vid 2 separata tillfällen före inskrivning.
• För försökspersoner i del C av studien: troponin I > ULN om det också finns tecken på en akut kardiovaskulär händelse.
• För försökspersoner som är inskrivna i del C under ändringsförslag 7: QTc > 500 msek eller historia/bevis på långt QT-syndrom.