Lenvatinib és pembrolizumab fenntartó terápia előrehaladott, nem reszekálható hasnyálmirigyrákos betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő dokumentált tájékozott hozzájárulása
• Hajlandóság szövet- és vérmintákat adni a korrelatív vizsgálatokhoz
• Életkor: >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• Előrehaladott, nem reszekálható pancreas ductalis adenocarcinoma (PDA) szövettani vagy citológiai diagnózisának kell lennie
• Legalább 16 hetes első vagy második vonalbeli terápiában kell részesülnie, és részleges választ vagy stabil betegséget kell elérnie (számítógépes tomográfiával [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotással [MRI]), a kezelés megkezdése előtt 30 napon belül progresszió jelei nélkül.
• Az utolsó kemoterápiás kezelést a kezelés megkezdése előtt 30 napon belül kell elvégezni
• Nincs korábbi terápia anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel, vagy olyan szerrel, amely egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányul (például CTLA-4, OX 40, CD137)
• Mérhető vagy értékelhető betegség a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verziója szerint (v) 1.1. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját mutatják

• A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) =< 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig, a következő kivétellel: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 90 napig használja a jelen protokoll szerinti fogamzásgátlást, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és az utolsó adag után 30 napig
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l. A kritériumoknak teljesülniük kell eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 hétben (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3 (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• A teljes szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY direkt bilirubin =< ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5-szerese a normálérték felső határának (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz = < 1,5 x ULN vagy = < 3 x ULN májmetasztázisokkal (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 1,5 x ULN vagy = < 3 x ULN májmetasztázisokkal (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY számított kreatinin clearance >= 30 ml/perc olyan résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 x intézményi ULN (az 1. napot megelőző 14 napon belül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (ezt megelőző 14 napon belül végezték el) az 1. napig)
• aPTT = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (az 1. napot megelőző 14 napon belül)

• Fogamzóképes nők (WOCBP): negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt

  • Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

Kizárási kritériumok:

• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Étrend-/gyógynövény-kiegészítők (kannabidiol [CBD] megengedett)
• Egyéb vizsgálati termékek
• Jelenlegi vagy tervezett szerek erős CYP3A4 induktorokkal történő alkalmazása ellenjavallt
• A CYP3A erős inhibitorai vagy induktorai
• Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT/korrigált QT (QTc) intervallumot
• Az orális gyógyszerek tolerálásával kapcsolatos problémák (pl. a tabletták lenyelésének képtelensége, felszívódási zavarok, folyamatos hányinger vagy hányás a szűrés során)
• Nem szabályozott vérnyomás (szisztolés vérnyomás [BP] > 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm) az optimalizált vérnyomáscsökkentő kezelési rend ellenére
• Nők, akik teherbe esnek vagy terhességet terveznek vagy szoptatnak
• Ismert allergia a vizsgálati szerek bármelyik összetevőjére és/vagy segédanyagaira
• Más korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg teljes remisszióban van, vagy bármely más rák, amelyből a a beteg legalább két éve betegségmentes
• A résztvevők nem részesülhetnek sugárkezelésben a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett

• A résztvevőknek nem lehet ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt

  • Előfordulhat, hogy a résztvevők jelenleg nem vesznek részt egy vizsgálati anyaggal kapcsolatos vizsgálatban, vagy nem használtak vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
• Interkurrens vagy történelmi egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint növeli az alany kockázatát. Ha a vizsgáló megfelelőnek ítéli a megoldást/gyógyulást (pl. súlyos műtét utáni felépülés, súlyos fertőzés kezelésének befejezése)
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő, legyengített vakcinák, és nem engedélyezettek
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt
• Ismert hepatitis B-fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a definíció szerint hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható). Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Ismert aktív tbc (Mycobacterium tuberculosis) anamnézisében
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át
• Nem javított elektrolit-rendellenességek
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórelőzményben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályát meghaladó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, vagy szívritmuszavar, amely orvosi kezelést igényel a szűréskor

• Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy súlyos vérzés kockázatának kitett személyek

  • A tumor invázió/infiltráció mértéke a fő erekbe (pl. arteria carotis) megfontolandó, mivel fennáll a súlyos vérzés kockázata, amely a lenvatinib-kezelést követően a tumor zsugorodásával/nekrózisával jár.
• Azok az alanyok, akiknél a proteinuria > 1 a vizeletmérő pálca vizsgálatakor, kivéve, ha a 24 órás vizeletgyűjtés kvantitatív értékelés céljából azt jelzi, hogy a vizeletfehérje < 1 g/24 óra
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)