A pembrolizumab II. fázisú vizsgálata visszatérő vagy reziduális magas fokú meningiomában

Bevételi kritériumok:

- A betegség dokumentálása

- Szövettani dokumentáció: Szövettanilag bizonyított recidiváló vagy reziduális intracranialis vagy metasztatikus meningioma vagy extracranialis terjedéssel járó meningioma

Progresszív VAGY reziduális betegség, az alábbiak szerint:

• Progresszív betegség: a mérhető elsődleges elváltozás méretének 25%-os vagy nagyobb növekedése a képalkotás során (kétirányú terület). A változásnak a szkennelések között kell bekövetkeznie, legfeljebb 24 hónap elteltével.
• Mérhető reziduális betegség: II. vagy III. fokozatú meningioma esetén, közvetlenül a műtét után mérhető reziduális betegség, a progresszió igénye nélkül. A mérhető maradék betegséget a kétdimenziósan mérhető elváltozások határozzák meg, amelyek MRI-vizsgálattal egyértelműen meghatározott szélekkel rendelkeznek, és mindkét dimenzióban legalább 10 mm átmérővel.

• Besugárzás utáni betegek: Azok a mérhető és progresszív meningiomában szenvedő betegek, akik sugárkezelésben részesültek, potenciálisan jogosultak lehetnek, de a besugárzás befejezése után a besugárzott területen progresszív betegség jeleit kell mutatniuk. A besugárzás befejezésétől a regisztrációig legalább 24 hétnek el kell telnie. Azoknak a betegeknek, akiknek a sugármezőn kívül progresszív betegségük van, nem kell 24 hetet várniuk a besugárzás befejezése után.

  • Mérhető betegség: A mérhető betegséget egy kétdimenziósan mérhető fő elváltozás határozza meg MRI- vagy CT-felvételeken (MRI előnyben), világosan meghatározott szélekkel és ≥ 10 mm-rel. A multifokális betegség mindaddig megengedett, amíg egy elváltozás megfelel a mérhető betegség és a progresszív betegség kritériumainak.

Előzetes kezelés

• Előzetes orvosi terápia megengedett, de nem szükséges.
• A korábbi sugárkezelésből eredő meningioma megengedett.
• A korábbi terápiák száma nincs korlátozva.
• Kemoterápia nélkül, egyéb vizsgálati szerek a vizsgálati kezelést követő 14 napon belül.
• A vizsgálat ideje alatt semmilyen más egyidejű vizsgálati szer vagy egyéb meningioma-irányított terápia (kemoterápia, sugárzás) nem alkalmazható.
• Külső sugársugárzással, intersticiális brachyterápiával vagy sugársebészeti beavatkozással kezelt betegeknél az XRT befejezése és a regisztráció között több mint 24 hétnek kell eltelnie.
• A dexametazon stabil dózisa 2 mg vagy kevesebb 7 napig a kezelés megkezdése előtt
• A CTCAE 1. fokozatú vagy annál kisebb toxicitása helyreállt más szerek hatására, az alopecia és a fáradtság kivételével.

• A regisztrációt követő 28 napon belül nincs koponyavágás.

  • Nem terhes és nem szoptat:
  • Fogamzóképes nő az a ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
  • Életkor ≥ 18 év
  • ECOG teljesítmény állapota < 2
  • Beteg anamnézis: Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében NF szerepel, más stabil központi idegrendszeri daganatok is lehetnek (schwannoma, akusztikus neuroma vagy ependimoma), ha a léziók 6 hónapja stabilak.
  • Áttétes meningiomák (az extracranialis meningiomák meghatározása szerint) és a koponyán kívüli terjedéssel járó meningioma megengedettek.
  • Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek
  • A résztvevőknek az 1. táblázatban meghatározott normális szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrési labort el kell végezni.
  • Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek
• Rendszer laboratóriumi értéke
• Hematológiai
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
• Vérlemezkék ≥100 000 / mcL

• Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)

  -Vese

• Szérum kreatinin VAGY

• Mért vagy számított kreatinin-clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY

  ≥60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek

• Máj
• A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szint > 1,5 ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albumin > 2,5 mg/dl
• Alvadás
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)

• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

  ≤ a felső határérték 1,5-szöröse, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

• A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.

  • A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
  • A dexametazon stabil dózisa 2 mg vagy kevesebb 7 napig a kezelés megkezdése előtt

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, célzott kismolekulás terápiában vagy tanulmányi terápiában részesültek a protokollos kezelést követő 14 napon belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Agytörzsi elváltozásban szenvedő résztvevők
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak.
• Nagy dózisú szisztémás kortikoszteroiddal történő kezelést igényel, mint dexametazon > 2 mg/nap vagy bioekvivalens a kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
• Az 5.7 pontban leírt szisztémás kortikoszteroidokon kívül szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított három hónapon belül
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma, vagy in situ méhnyakrák vagy stabil, NF-hez kapcsolódó daganatok (3.1.7. szakasz).
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték.
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a pembrolizumabbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Nem végezhető agyi MRI.