Studio di fase II di Pembrolizumab nel meningioma ricorrente o residuo di alto grado

Criterio di inclusione:

-Documentazione Della Malattia

--Documentazione istologica: meningioma intracranico o metastatico recidivante o residuo istologicamente provato o meningioma con diffusione extracranica

Malattia progressiva O residua, come definita da quanto segue:

• Malattia progressiva, definita come un aumento delle dimensioni della lesione primaria misurabile all'imaging del 25% o più (area bidirezionale). La modifica deve avvenire tra scansioni separate da non più di 24 mesi.
• Malattia misurabile residua: per meningioma di grado II o III, malattia misurabile residua immediatamente dopo l'intervento chirurgico senza necessità di progressione. La malattia misurabile residua sarà definita da lesioni misurabili bidimensionalmente con margini chiaramente definiti mediante scansioni MRI, con un diametro minimo di 10 mm in entrambe le dimensioni.

• Pazienti post-radiazione: i pazienti con meningioma misurabile e progressivo che hanno ricevuto radiazioni sono potenzialmente idonei, ma devono mostrare evidenza di malattia progressiva nel campo irradiato dopo il completamento della radiazione. Devono essere trascorse almeno 24 settimane dal completamento della radiazione alla registrazione. I pazienti con malattia progressiva al di fuori del campo di radiazione non devono attendere 24 settimane dal completamento della radiazione.

  • Malattia misurabile: la malattia misurabile è definita da una lesione principale misurabile bidimensionalmente su immagini MRI o TC (preferibilmente MRI) con margini chiaramente definiti e ≥ 10 mm. La malattia multifocale è consentita purché una lesione soddisfi i criteri per la malattia misurabile e la malattia progressiva.

Trattamento precedente

• La precedente terapia medica è consentita ma non obbligatoria.
• Sono ammessi i meningiomi derivanti da una precedente radioterapia.
• Nessun limite al numero di terapie precedenti.
• Nessuna chemioterapia, altri agenti sperimentali entro 14 giorni dal trattamento in studio.
• Nessun altro agente sperimentale concomitante o altra terapia diretta al meningioma (chemioterapia, radiazioni) durante lo studio.
• Per i pazienti trattati con radioterapia esterna, brachiterapia interstiziale o radiochirurgia, deve essere trascorso un intervallo > 24 settimane dal completamento della XRT alla registrazione.
• Dose stabile di desametasone 2 mg o inferiore per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Recuperato a tossicità di grado 1 CTCAE o inferiore da altri agenti ad eccezione di alopecia e affaticamento.

• Nessuna craniotomia entro 28 giorni dalla registrazione.

  • Non incinta e non allatta:
  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Età ≥ 18 anni
  • Stato delle prestazioni ECOG < 2
  • Anamnesi del paziente: i pazienti con anamnesi di NF possono avere altri tumori stabili del SNC (schwannoma, neuroma acustico o ependimoma) se le lesioni sono rimaste stabili per 6 mesi.
  • Sono ammessi meningiomi metastatici (come definiti da meningiomi extracranici) e meningiomi con diffusione extracraniale.
  • Valori di laboratorio iniziali richiesti
  • I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
  • Valori di laboratorio iniziali richiesti
• Valore del laboratorio di sistema
• Ematologico
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL

• Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)

  -Renale

• Creatinina sierica OPPURE

• Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE

  ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

• Epatico
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albumina >2,5 mg/dL
• Coagulazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)

• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

  ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Dose stabile di desametasone 2 mg o inferiore per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o terapia in studio entro 14 giorni dal trattamento del protocollo o coloro che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Partecipanti con lesioni del tronco cerebrale
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Partecipanti che hanno una diagnosi di immunodeficienza.
• Richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 2 mg/die o bioequivalente entro 7 giorni dall'inizio della terapia.
• Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici come descritto nella Sezione 5.7, entro tre mesi dall'inizio del farmaco in studio
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ o le neoplasie stabili correlate a NF (Sezione 3.1.7).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Impossibile sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale.