Essai de phase II du pembrolizumab dans le méningiome de haut grade récurrent ou résiduel

Critère d'intégration:

-Documentation de la maladie

--Documentation histologique : méningiome ou méningiome intracrânien ou métastatique récurrent ou résiduel histologiquement prouvé avec propagation extracrânienne

Maladie progressive OU résiduelle, telle que définie par les éléments suivants :

• Maladie évolutive, définie comme une augmentation de la taille de la lésion primaire mesurable à l'imagerie de 25 % ou plus (zone bidirectionnelle). Le changement doit se produire entre les analyses séparées par pas plus de 24 mois.
• Maladie résiduelle mesurable : pour le méningiome de grade II ou III, maladie résiduelle mesurable immédiatement après la chirurgie sans exigence de progression. La maladie résiduelle mesurable sera définie par des lésions bidimensionnelles mesurables avec des marges clairement définies par IRM, avec un diamètre minimum de 10 mm dans les deux dimensions.

• Patients post-irradiation : les patients atteints d'un méningiome mesurable et évolutif qui ont reçu une irradiation sont potentiellement éligibles, mais doivent montrer des signes de progression de la maladie dans le champ irradié après la fin de l'irradiation. Au moins 24 semaines doivent s'être écoulées entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement. Les patients qui ont une maladie évolutive en dehors du champ de rayonnement n'ont pas besoin d'attendre 24 semaines après la fin de la radiothérapie.

  • Maladie mesurable : la maladie mesurable est définie par une lésion principale bidimensionnelle mesurable sur les images IRM ou CT (IRM de préférence) avec des marges clairement définies et ≥ 10 mm. La maladie multifocale est autorisée tant qu'une lésion répond aux critères de maladie mesurable et de maladie évolutive.

Traitement antérieur

• Un traitement médical préalable est autorisé mais pas obligatoire.
• Les méningiomes résultant d'une radiothérapie antérieure sont autorisés.
• Aucune limite sur le nombre de traitements antérieurs.
• Pas de chimiothérapie, d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude.
• Aucun autre agent expérimental concomitant ou autre traitement dirigé contre le méningiome (chimiothérapie, radiothérapie) pendant l'étude.
• Pour les patients traités par radiothérapie externe, curiethérapie interstitielle ou radiochirurgie, un intervalle > 24 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la XRT et l'enregistrement.
• Dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins pendant 7 jours avant le début du traitement
• Récupéré à la toxicité de grade CTCAE 1 ou moins d'autres agents à l'exception de l'alopécie et de la fatigue.

• Aucune craniotomie dans les 28 jours suivant l'inscription.

  • Pas enceinte et pas allaitante :
  • Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Âge ≥ 18 ans
  • Statut de performance ECOG < 2
  • Antécédents du patient : les patients ayant des antécédents de NF peuvent avoir d'autres tumeurs stables du SNC (schwannome, neurinome de l'acoustique ou épendymome) si les lésions sont stables depuis 6 mois.
  • Les méningiomes métastatiques (tels que définis par les méningiomes extracrâniens) et les méningiomes à propagation extracrânienne sont autorisés.
  • Valeurs de laboratoire initiales requises
  • Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, comme défini dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.
  • Valeurs de laboratoire initiales requises
• Valeur de laboratoire du système
• Hématologique
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
• Plaquettes ≥100 000 / mcL

• Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

  -Rénal

• Créatinine sérique OU

• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU

  ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle

• Hépatique
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
• Albumine > 2,5 mg/dL
• Coagulation
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)

• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

  ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins pendant 7 jours avant le début du traitement

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une thérapie à l'étude dans les 14 jours suivant le protocole de traitement, ou ceux qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Participants présentant des lésions du tronc cérébral
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants qui ont un diagnostic d'immunodéficience.
• Nécessite un traitement avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors des corticostéroïdes systémiques comme décrit dans la section 5.7, dans les trois mois suivant le début du médicament à l'étude
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ ou les néoplasmes stables liés à la NF (section 3.1.7).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Impossible de subir une IRM cérébrale.