Vaiheen II koe pembrolitsumabista toistuvassa tai jäännösmäisessä korkea-asteisessa meningioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

- Sairauden dokumentaatio

- Histologinen dokumentaatio: Histologisesti todistettu toistuva tai jäännös kallonsisäinen tai metastaattinen meningioma tai aivokalvon ulkopuolinen leviäminen

Progressiivinen TAI jäännössairaus, joka määritellään seuraavasti:

• Progressiivinen sairaus, joka määritellään mitattavissa olevan primaarisen leesion koon suurenemiseksi kuvantamisessa 25 % tai enemmän (kaksisuuntainen alue). Muutoksen on tapahduttava skannausten välillä, joiden välillä on enintään 24 kuukautta.
• Mitattavissa oleva jäännössairaus: Asteen II tai III meningiooma, mitattavissa oleva jäännössairaus välittömästi leikkauksen jälkeen ilman etenemisen edellytystä. Mitattavissa oleva jäännössairaus määritellään kaksiulotteisesti mitattavissa olevilla leesioilla, joilla on selkeästi määritellyt marginaalit magneettikuvauksella ja joiden vähimmäishalkaisija on 10 mm molemmissa ulottuvuuksissa.

• Säteilyn jälkeiset potilaat: Säteilyä saaneet potilaat, joilla on mitattavissa oleva ja etenevä meningiooma, ovat mahdollisesti kelvollisia, mutta heidän on osoitettava etenevä sairaus säteilykentässä säteilytyksen päätyttyä. Vähintään 24 viikkoa on kulunut säteilyn valmistumisesta rekisteröintiin. Potilaiden, joilla on etenevä sairaus säteilykentän ulkopuolella, ei tarvitse odottaa 24 viikkoa säteilyn päättymisestä.

  • Mitattavissa oleva sairaus: Mitattavissa oleva sairaus määritellään kaksiulotteisesti mitattavana päävauriona MRI- tai CT-kuvissa (MRI mieluiten), jossa on selkeästi määritellyt reunat ja ≥ 10 mm. Multifokaalinen sairaus on sallittu niin kauan kuin yksi leesio täyttää mitattavissa olevan sairauden ja etenevän taudin kriteerit.

Aikaisempi hoito

• Aiempi lääketieteellinen hoito on sallittua, mutta ei pakollista.
• Aiemmasta sädehoidosta syntyneet meningeoomat ovat sallittuja.
• Aikaisempien hoitojen lukumäärää ei ole rajoitettu.
• Ei kemoterapiaa, muut tutkimusaineet 14 päivän kuluessa tutkimushoidosta.
• Ei muita samanaikaisia ​​tutkimusaineita tai muuta aivokalvonhoitoon suunnattua hoitoa (kemoterapia, sädehoito) tutkimuksen aikana.
• Potilailla, joita hoidetaan ulkoisella sädehoidolla, interstitiaalisella brakyterapialla tai sädekirurgialla, XRT:n valmistumisesta rekisteröintiin on kulunut yli 24 viikkoa.
• Vakaa annos deksametasonia 2 mg tai vähemmän 7 päivän ajan ennen hoidon aloittamista
• Palautunut CTCAE-asteelle 1 tai vähemmän myrkyllisyyteen muista aineista lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja väsymystä.

• Ei kraniotomiaa 28 päivän sisällä rekisteröinnistä.

  • Ei raskaana eikä imetä:
  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana). Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta.
  • Ikä ≥ 18 vuotta
  • ECOG-suorituskykytila ​​< 2
  • Potilashistoria: Potilailla, joilla on anamneesissa NF, voi olla muita stabiileja keskushermostokasvaimia (schwannoma, akustinen neurooma tai ependimooma), jos leesiot ovat pysyneet vakaina 6 kuukauden ajan.
  • Metastaattiset aivokalvonkalvot (joka määritellään ekstrakraniaalisilla meningioomilla) ja aivokalvonkalvo, jossa on kallon ulkopuolinen leviäminen, ovat sallittuja.
  • Vaaditut laboratorioarvot
  • Osallistujilla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta taulukon 1 mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
  • Vaaditut laboratorioarvot
• Järjestelmän laboratorioarvo
• Hematologinen
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
• Verihiutaleet ≥100 000 / mcl

• Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista)

  - Munuaiset

• Seerumin kreatiniini TAI

• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI

  ≥60 ml/min koehenkilölle, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 X laitoksen ULN

• Maksa
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albumiini > 2,5 mg/dl
• Koagulaatio
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

  ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

  • Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
  • Vakaa annos deksametasonia 2 mg tai vähemmän 7 päivän ajan ennen hoidon aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienmolekyylihoitoa tai tutkimushoitoa 14 päivän kuluessa protokollahoidosta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat päteä tutkimukseen. Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Osallistujat, joilla on aivorungon vaurioita
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on immuunipuutosdiagnoosi.
• Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• on saanut systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja kohdassa 5.7 kuvattujen systeemisten kortikosteroidien lisäksi kolmen kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä tai stabiilit NF:ään liittyvät kasvaimet (kohta 3.1.7).
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hän on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet). HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska pembrolitsumabin kanssa voi esiintyä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Ei voida tehdä aivojen magneettikuvausta.