Faza II badania pembrolizumabu w nawracającym lub resztkowym oponiaku wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

-Dokumentacja choroby

--Dokumentacja histologiczna: Potwierdzony histologicznie nawracający lub resztkowy oponiak wewnątrzczaszkowy lub przerzutowy lub oponiak z rozprzestrzenianiem się pozaczaszkowym

Postępująca LUB choroba resztkowa, jak zdefiniowano w następujący sposób:

• Choroba postępująca, zdefiniowana jako wzrost rozmiaru mierzalnej zmiany pierwotnej w obrazowaniu o 25% lub więcej (obszar dwukierunkowy). Zmiana musi nastąpić pomiędzy skanami oddzielonymi nie więcej niż 24 miesiącami.
• Resztkowa mierzalna choroba: w przypadku oponiaka stopnia II lub III, resztkowa mierzalna choroba bezpośrednio po operacji bez wymogu progresji. Resztkowa mierzalna choroba zostanie zdefiniowana przez dwuwymiarowe mierzalne zmiany chorobowe z wyraźnie określonymi marginesami za pomocą skanów MRI, o minimalnej średnicy 10 mm w obu wymiarach.

• Pacjenci po radioterapii: Pacjenci z mierzalnym i postępującym oponiakiem, którzy otrzymali radioterapię, potencjalnie kwalifikują się, ale po zakończeniu radioterapii muszą wykazać postępującą chorobę w polu napromieniowanym. Od zakończenia radioterapii do rejestracji muszą upłynąć co najmniej 24 tygodnie. Pacjenci z postępującą chorobą poza polem radioterapii nie muszą czekać 24 tygodni od zakończenia radioterapii.

  • Mierzalna choroba: Mierzalna choroba jest definiowana przez dwuwymiarową mierzalną główną zmianę na obrazach MRI lub CT (preferowany MRI) z wyraźnie określonymi marginesami i ≥ 10 mm. Choroba wieloogniskowa jest dozwolona, ​​o ile jedna zmiana spełnia kryteria choroby mierzalnej i choroby postępującej.

Leczenie wstępne

• Wcześniejsza terapia medyczna jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.
• Dozwolone są oponiaki powstałe w wyniku wcześniejszej radioterapii.
• Brak limitu liczby wcześniejszych terapii.
• Brak chemioterapii, innych środków eksperymentalnych w ciągu 14 dni od leczenia w ramach badania.
• Brak innych równoczesnych środków badawczych lub innych terapii ukierunkowanych na oponiaka (chemioterapia, radioterapia) podczas badania.
• W przypadku pacjentów leczonych radioterapią wiązką zewnętrzną, brachyterapią śródmiąższową lub radiochirurgią od zakończenia XRT do rejestracji musi upłynąć > 24 tygodnie.
• Stabilna dawka deksametazonu 2 mg lub mniej przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Przywrócenie toksyczności do stopnia 1 lub niższego wg CTCAE po innych czynnikach, z wyjątkiem łysienia i zmęczenia.

• Brak kraniotomii w ciągu 28 dni od rejestracji.

  • Nie w ciąży i nie karmiące piersią:
  • Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy). Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Wiek ≥ 18 lat
  • Stan wydajności ECOG < 2
  • Wywiad pacjenta: Pacjenci z NF w wywiadzie mogą mieć inne stabilne guzy OUN (nerwiak nerwu słuchowego lub wyściółczak), jeśli zmiany były stabilne przez 6 miesięcy.
  • Dozwolone są oponiaki z przerzutami (zgodnie z definicją oponiaków pozaczaszkowych) i oponiaki z przerzutami pozaczaszkowymi.
  • Wymagane początkowe wartości laboratoryjne
  • Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
  • Wymagane początkowe wartości laboratoryjne
• Systemowa wartość laboratoryjna
• Hematologiczne
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
• Płytki krwi ≥100 000/ml

• Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)

  -Nerkowy

• Kreatynina w surowicy LUB

• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB

  ≥60 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce

• Wątrobiany
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN
• Albumina >2,5 mg/dl
• Koagulacja
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)

• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

  ≤1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

  • Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  • Stabilna dawka deksametazonu 2 mg lub mniej przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub badaną terapię w ciągu 14 dni od leczenia zgodnego z protokołem lub ci, którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Uczestnicy z uszkodzeniem pnia mózgu
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, u których zdiagnozowano niedobór odporności.
• Wymaga leczenia dużymi dawkami ogólnoustrojowych kortykosteroidów, zdefiniowanych jako deksametazon >2 mg/dobę lub biorównoważnych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii.
• Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz kortykosteroidów ogólnoustrojowych, jak opisano w części 5.7, w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ lub stabilne nowotwory związane z NF (sekcja 3.1.7).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Uczestnicy HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z pembrolizumabem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Nie można przejść rezonansu magnetycznego mózgu.