Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bei rezidivierendem oder restlichem hochgradigem Meningeom

Einschlusskriterien:

-Dokumentation der Krankheit

- Histologische Dokumentation: Histologisch nachgewiesenes rezidivierendes oder restliches intrakraniales oder metastasiertes Meningeom oder Meningeom mit extrakranieller Ausbreitung

Progressive ODER Resterkrankung, wie im Folgenden definiert:

• Fortschreitende Erkrankung, definiert als Zunahme der Größe der messbaren primären Läsion bei der Bildgebung um 25 % oder mehr (bidirektionaler Bereich). Die Änderung muss zwischen Scans erfolgen, die nicht mehr als 24 Monate voneinander entfernt sind.
• Messbare Resterkrankung: Bei Meningeom Grad II oder III eine messbare Resterkrankung unmittelbar nach der Operation, ohne dass eine Progression erforderlich ist. Eine messbare Resterkrankung wird durch zweidimensional messbare Läsionen mit klar definierten Rändern durch MRT-Scans mit einem Mindestdurchmesser von 10 mm in beiden Dimensionen definiert.

• Patienten nach Bestrahlung: Patienten mit messbarem und fortschreitendem Meningeom, die eine Bestrahlung erhalten haben, sind möglicherweise geeignet, müssen jedoch nach Abschluss der Bestrahlung Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung im bestrahlten Feld zeigen. Vom Abschluss der Bestrahlung bis zur Anmeldung müssen mindestens 24 Wochen vergangen sein. Patienten mit fortschreitender Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfeldes müssen nicht 24 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung warten.

  • Messbare Erkrankung: Eine messbare Erkrankung wird durch eine zweidimensional messbare Hauptläsion auf MRT- oder CT-Bildern (MRT bevorzugt) mit klar definierten Rändern und ≥ 10 mm definiert. Eine multifokale Erkrankung ist zulässig, solange eine Läsion die Kriterien für eine messbare Erkrankung und eine fortschreitende Erkrankung erfüllt.

Vorbehandlung

• Eine vorherige medikamentöse Therapie ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Meningiome, die aus einer vorherigen Strahlentherapie resultieren, sind erlaubt.
• Keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien.
• Keine Chemotherapie, andere Prüfsubstanzen innerhalb von 14 Tagen der Studienbehandlung.
• Keine anderen gleichzeitigen Prüfsubstanzen oder andere Meningeom-gerichtete Therapien (Chemotherapie, Bestrahlung) während der Studie.
• Bei Patienten, die mit externer Bestrahlung, interstitieller Brachytherapie oder Radiochirurgie behandelt wurden, muss zwischen dem Abschluss der XRT und der Registrierung ein Intervall von > 24 Wochen verstrichen sein.
• Stabile Dosis von Dexamethason 2 mg oder weniger für 7 Tage vor Beginn der Behandlung
• Erholte sich von anderen Wirkstoffen mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit auf eine Toxizität von CTCAE-Grad 1 oder weniger.

• Keine Kraniotomie innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung.

  • Nicht schwanger und nicht stillend:
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus < 2
  • Patientenanamnese: Patienten mit NF in der Vorgeschichte können andere stabile ZNS-Tumoren (Schwannom, Akustikusneurinom oder Ependymom) haben, wenn die Läsionen über 6 Monate stabil waren.
  • Metastatische Meningeome (definiert als extrakranielle Meningeome) und Meningeome mit extrakranieller Ausbreitung sind erlaubt.
  • Erforderliche anfängliche Laborwerte
  • Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie in Tabelle 1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
  • Erforderliche anfängliche Laborwerte
• System Laborwert
• Hämatologisch
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
• Blutplättchen ≥ 100.000 / μl

• Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)

  -Nieren

• Serumkreatinin ODER

• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER

  ≥60 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution

• Leber
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
• Albumin >2,5 mg/dl
• Gerinnung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  ≤1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

  • Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
  • Stabile Dosis von Dexamethason 2 mg oder weniger für 7 Tage vor Beginn der Behandlung

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Studientherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Protokollbehandlung erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Teilnehmer mit Hirnstammläsionen
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde.
• Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn.
• Hat systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten, abgesehen von systemischen Kortikosteroiden, wie in Abschnitt 5.7 beschrieben, innerhalb von drei Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome oder stabile NF-bedingte Neoplasien (Abschnitt 3.1.7).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Unfähig, sich einer MRT des Gehirns zu unterziehen.