Ensayo de fase II de pembrolizumab en meningioma de alto grado recurrente o residual

Criterios de inclusión:

-Documentación de la enfermedad

--Documentación histológica: meningioma intracraneal o metastásico recurrente o residual comprobado histológicamente o meningioma con diseminación extracraneal

Enfermedad progresiva O residual, definida por lo siguiente:

• Enfermedad progresiva, definida como un aumento del tamaño de la lesión primaria medible en imágenes en un 25 % o más (área bidireccional). El cambio debe ocurrir entre exploraciones separadas por no más de 24 meses.
• Enfermedad residual medible: para meningioma de grado II o III, enfermedad residual medible inmediatamente después de la cirugía sin necesidad de progresión. La enfermedad residual medible se definirá por lesiones medibles bidimensionalmente con márgenes claramente definidos por resonancias magnéticas, con un diámetro mínimo de 10 mm en ambas dimensiones.

• Pacientes después de la radiación: los pacientes con meningioma medible y progresivo que han recibido radiación son potencialmente elegibles, pero deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva en el campo irradiado después de completar la radiación. Deben haber transcurrido al menos 24 semanas desde la finalización de la radiación hasta el registro. Los pacientes que tienen una enfermedad progresiva fuera del campo de radiación no necesitan esperar 24 semanas desde la finalización de la radiación.

  • Enfermedad medible: la enfermedad medible se define por una lesión principal medible bidimensionalmente en imágenes de MRI o CT (se prefiere MRI) con márgenes claramente definidos y ≥ 10 mm. La enfermedad multifocal está permitida siempre que una lesión cumpla con los criterios de enfermedad medible y enfermedad progresiva.

Tratamiento previo

• La terapia médica previa está permitida pero no es obligatoria.
• Se permiten meningiomas que hayan resultado de radioterapia previa.
• Sin límite en el número de terapias previas.
• Sin quimioterapia, otros agentes en investigación dentro de los 14 días del tratamiento del estudio.
• Ningún otro agente en investigación concurrente u otra terapia dirigida al meningioma (quimioterapia, radiación) durante el estudio.
• Para los pacientes tratados con radiación de haz externo, braquiterapia intersticial o radiocirugía, debe haber transcurrido un intervalo > 24 semanas desde la finalización de la XRT hasta el registro.
• Dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento
• Recuperado a CTCAE grado 1 o menor toxicidad de otros agentes con excepción de alopecia y fatiga.

• Sin craneotomía dentro de los 28 días posteriores al registro.

  • No embarazada y no amamantando:
  • Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Edad ≥ 18 años
  • Estado de rendimiento ECOG < 2
  • Antecedentes del paciente: los pacientes con antecedentes de NF pueden tener otros tumores estables del SNC (schwannoma, neurinoma del acústico o ependimoma) si las lesiones han permanecido estables durante 6 meses.
  • Se permiten los meningiomas metastásicos (según la definición de meningiomas extracraneales) y los meningiomas con diseminación extracraneal.
  • Valores de laboratorio iniciales requeridos
  • Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define en la Tabla 1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
  • Valores de laboratorio iniciales requeridos
• Valor de laboratorio del sistema
• Hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL

• Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)

  -Renal

• Creatinina sérica O

• Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (ULN) O

  ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional

• Hepático
• Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albúmina >2,5 mg/dL
• Coagulación
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia de estudio dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Participantes con lesiones del tronco encefálico
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticosteroides sistémicos como se describe en la Sección 5.7, dentro de los tres meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ o las neoplasias estables relacionadas con la NF (Sección 3.1.7).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Incapaz de someterse a una resonancia magnética cerebral.