Fase II-onderzoek met pembrolizumab bij recidiverend of residueel hooggradig meningeoom

Inclusiecriteria:

-Documentatie van ziekte

-- Histologische documentatie: histologisch bewezen recidiverend of residueel intracraniaal of gemetastaseerd meningeoom of meningeoom met extracraniale verspreiding

Progressieve OF residuele ziekte, zoals gedefinieerd door het volgende:

• Progressieve ziekte, gedefinieerd als een toename in grootte van de meetbare primaire laesie bij beeldvorming met 25% of meer (bidirectioneel gebied). De wijziging moet plaatsvinden tussen scans met een tussenpoos van maximaal 24 maanden.
• Resterende meetbare ziekte: voor graad II of III meningeoom, resterende meetbare ziekte onmiddellijk na de operatie zonder dat progressie vereist is. Resterende meetbare ziekte wordt gedefinieerd door tweedimensionaal meetbare laesies met duidelijk gedefinieerde marges door middel van MRI-scans, met een minimale diameter van 10 mm in beide dimensies.

• Patiënten na bestraling: Patiënten met meetbaar en progressief meningeoom die bestraling hebben ondergaan, komen mogelijk in aanmerking, maar moeten na voltooiing van de bestraling bewijzen van progressieve ziekte in het bestraalde veld tonen. Vanaf afronding bestraling tot aanmelding moeten minimaal 24 weken zijn verstreken. Patiënten met progressieve ziekte buiten het bestralingsveld hoeven niet 24 weken te wachten na voltooiing van de bestraling.

  • Meetbare ziekte: Meetbare ziekte wordt gedefinieerd door een bidimensionaal meetbare hoofdlaesie op MRI- of CT-beelden (bij voorkeur MRI) met duidelijk gedefinieerde marges en ≥ 10 mm. Multifocale ziekte is toegestaan ​​zolang één laesie voldoet aan de criteria voor meetbare ziekte en progressieve ziekte.

Voorafgaande behandeling

• Voorafgaande medische therapie is toegestaan, maar niet vereist.
• Meningioom die het gevolg zijn van eerdere bestralingstherapie zijn toegestaan.
• Geen limiet op het aantal eerdere therapieën.
• Geen chemotherapie, andere onderzoeksmiddelen binnen 14 dagen na studiebehandeling.
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksmiddelen of andere op meningeoom gerichte therapie (chemotherapie, bestraling) tijdens de studie.
• Voor patiënten die worden behandeld met uitwendige bestraling, interstitiële brachytherapie of radiochirurgie moet er een interval van > 24 weken zijn verstreken vanaf voltooiing van XRT tot registratie.
• Stabiele dosis dexamethason 2 mg of minder gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
• Hersteld tot CTCAE graad 1 of minder toxiciteit door andere middelen, met uitzondering van alopecia en vermoeidheid.

• Geen craniotomie binnen 28 dagen na aanmelding.

  • Niet zwanger en niet borstvoeding gevend:
  • Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde). Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
  • Leeftijd ≥ 18 jaar
  • ECOG-prestatiestatus < 2
  • Patiëntgeschiedenis: Patiënten met een voorgeschiedenis van NF kunnen andere stabiele CZS-tumoren hebben (schwannoom, akoestisch neuroom of ependymoom) als de laesies gedurende 6 maanden stabiel zijn geweest.
  • Gemetastaseerde meningeomen (zoals gedefinieerd door extracraniale meningeomen) en meningeoom met extracraniale verspreiding zijn toegestaan.
  • Vereiste initiële laboratoriumwaarden
  • Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
  • Vereiste initiële laboratoriumwaarden
• Systeem laboratoriumwaarde
• Hematologisch
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL

• Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)

  -Nier

• Serumcreatinine OF

• Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF

  ≥60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

• lever
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albumine >2,5 mg/dL
• Coagulatie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

  ≤1,5 X ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

  • Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
  • Stabiele dosis dexamethason 2 mg of minder gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of studietherapie hebben gehad binnen 14 dagen na protocolbehandeling, of degenen die niet zijn hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Deelnemers met hersenstamletsels
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met een diagnose van een immunodeficiëntie.
• Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason >2 mg/dag of bio-equivalent binnen 7 dagen na aanvang van de therapie.
• Heeft systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan, afgezien van systemische corticosteroïden zoals beschreven in Sectie 5.7, binnen drie maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker of stabiele NF-gerelateerde neoplasmata (paragraaf 3.1.7).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Kan geen hersen-MRI ondergaan.