Pembrolizumab 在复发或残留的高级别脑膜瘤中的 II 期试验

纳入标准：

-疾病记录

--组织学文件：经组织学证实的复发性或残留颅内或转移性脑膜瘤或颅外扩散的脑膜瘤

进行性或残留性疾病，定义如下：

• 进行性疾病，定义为影像学上可测量的原发病灶大小增加 25% 或更多（双向区域）。 更改必须发生在间隔不超过 24 个月的扫描之间。
• 残留可测量疾病：对于 II 级或 III 级脑膜瘤，手术后立即残留可测量疾病，无需进展。 残留可测量疾病将定义为具有通过 MRI 扫描明确定义的边缘的二维可测量病变，两个维度的最小直径为 10mm。

• 放疗后患者：接受过放疗的可测量和进行性脑膜瘤患者可能符合条件，但需要在放疗完成后在放疗区域显示疾病进展的证据。 从完成辐射到注册必须至少经过 24 周。 在辐射场外患有进行性疾病的患者不需要在辐射完成后等待 24 周。

  • 可测量疾病：可测量疾病的定义是 MRI 或 CT 图像（首选 MRI）上的二维可测量主要病变，边缘清晰且≥ 10 mm。 只要一个病灶符合可测量疾病和进行性疾病的标准，就允许多病灶疾病。

事先治疗

• 允许但不要求事先进行药物治疗。
• 允许接受先前放疗引起的脑膜瘤。
• 对既往疗法的数量没有限制。
• 在研究治疗的 14 天内没有化疗，没有其他研究药物。
• 在研究期间没有其他并发的研究药物或其他针对脑膜瘤的治疗（化疗、放疗）。
• 对于接受外照射、间质近距离放射治疗或放射外科治疗的患者，从完成 XRT 到注册必须间隔 > 24 周。
• 开始治疗前 7 天稳定剂量的地塞米松 2mg 或更少
• 从其他药物中恢复到 CTCAE 1 级或更低的毒性，脱发和疲劳除外。

• 登记后 28 天内不得进行开颅手术。

  • 未怀孕且未哺乳：
  • 有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。
  • 年龄 ≥ 18 岁
  • ECOG 表现状态 < 2
  • 病史：有 NF 病史的患者如果病灶稳定 6 个月，则可能患有其他稳定的 CNS 肿瘤（神经鞘瘤、听神经瘤或室管膜瘤）。
  • 允许转移性脑膜瘤（由颅外脑膜瘤定义）和颅外扩散的脑膜瘤。
  • 所需的初始实验室值
  • 参与者必须具有表 1 中定义的正常器官和骨髓功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天内进行。
  • 所需的初始实验室值
• 系统实验室值
• 血液学
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
• 血小板≥100,000 / mcL

• 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）

  -肾脏

• 血清肌酐或

• 测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或

  肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min

• 肝脏
• 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 的受试者
• 白蛋白 >2.5 毫克/分升
• 凝血
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)

• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

  ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 应根据机构标准计算肌酐清除率。

  • 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
  • 开始治疗前 7 天稳定剂量的地塞米松 2mg 或更少

排除标准：

• 在方案治疗后 14 天内接受过化疗、靶向小分子治疗或研究治疗的参与者，或因 2 周前服用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）的参与者。 具有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 有脑干病变的参与者
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 诊断为免疫缺陷的参与者。
• 需要在开始治疗后 7 天内使用定义为地塞米松 >2mg/天或生物等效的高剂量全身性皮质类固醇治疗。
• 除第 5.7 节所述的全身性皮质类固醇外，在研究药物开始后的三个月内接受过全身性免疫抑制治疗
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌或稳定的 NF 相关肿瘤（第 3.1.7 节）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。 由于可能与 pembrolizumab 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 无法进行脑部 MRI。