Ensaio de Fase II de Pembrolizumabe em Meningioma de Alto Grau Recorrente ou Residual

Critério de inclusão:

-Documentação de doença

--Documentação histológica: Meningioma intracraniano ou metastático recorrente ou residual comprovado histologicamente ou meningioma com disseminação extracraniana

Doença progressiva OU residual, conforme definido pelo seguinte:

• Doença progressiva, definida como um aumento no tamanho da lesão primária mensurável na imagem em 25% ou mais (área bidirecional). A mudança deve ocorrer entre varreduras separadas por no máximo 24 meses.
• Doença residual mensurável: Para meningioma de Grau II ou III, doença residual mensurável imediatamente após a cirurgia sem necessidade de progressão. A doença mensurável residual será definida por lesões mensuráveis ​​bidimensionalmente com margens claramente definidas por ressonância magnética, com um diâmetro mínimo de 10mm em ambas as dimensões.

• Pacientes pós-radiação: Pacientes com meningioma mensurável e progressivo que receberam radiação são potencialmente elegíveis, mas precisam mostrar evidências de doença progressiva no campo irradiado após a conclusão da radiação. Pelo menos 24 semanas devem ter decorrido desde a conclusão da radiação até o registro. Pacientes com doença progressiva fora do campo de radiação não precisam esperar 24 semanas após o término da radiação.

  • Doença mensurável: doença mensurável é definida por uma lesão principal mensurável bidimensionalmente em imagens de ressonância magnética ou tomografia computadorizada (de preferência ressonância magnética) com margens claramente definidas e ≥ 10 mm. A doença multifocal é permitida desde que uma lesão atenda aos critérios para doença mensurável e doença progressiva.

Tratamento Prévio

• A terapia médica prévia é permitida, mas não obrigatória.
• Meningiomas resultantes de radioterapia prévia são permitidos.
• Sem limite no número de terapias anteriores.
• Sem quimioterapia, outros agentes experimentais dentro de 14 dias do tratamento do estudo.
• Nenhum outro agente experimental concomitante ou outra terapia dirigida ao meningioma (quimioterapia, radiação) durante o estudo.
• Para pacientes tratados com radiação externa, braquiterapia intersticial ou radiocirurgia, deve ter decorrido um intervalo > 24 semanas desde a conclusão da XRT até o registro.
• Dose estável de dexametasona 2mg ou menos por 7 dias antes do início do tratamento
• Recuperado para CTCAE grau 1 ou menos toxicidade de outros agentes com exceção de alopecia e fadiga.

• Nenhuma craniotomia dentro de 28 dias após o registro.

  • Não grávida e não amamentando:
  • Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
  • Idade ≥ 18 anos
  • Status de Desempenho ECOG < 2
  • História do paciente: Pacientes com história de NF podem ter outros tumores estáveis ​​do SNC (schwannoma, neuroma acústico ou ependimoma) se as lesões permanecerem estáveis ​​por 6 meses.
  • Meningiomas metastáticos (conforme definidos por meningiomas extracranianos) e meningioma com disseminação extracraniana são permitidos.
  • Valores laboratoriais iniciais necessários
  • Os participantes devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o início do tratamento.
  • Valores laboratoriais iniciais necessários
• Valor de Laboratório do Sistema
• hematológico
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL

• Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)

  -Renal

• Creatinina sérica OU

• Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU

  ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

• hepático
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
• Albumina >2,5 mg/dL
• Coagulação
• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)

• Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

  ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Dose estável de dexametasona 2mg ou menos por 7 dias antes do início do tratamento

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de estudo dentro de 14 dias após o tratamento do protocolo, ou aqueles que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Participantes com lesões do tronco cerebral
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com diagnóstico de imunodeficiência.
• Requer tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona >2mg/dia ou bioequivalente dentro de 7 dias após o início da terapia.
• Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos, conforme descrito na Seção 5.7, dentro de três meses após o início do medicamento em estudo
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou neoplasias estáveis ​​relacionadas à NF (Seção 3.1.7).
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pembrolizumabe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Incapaz de passar por ressonância magnética cerebral.