Fase II-forsøg med Pembrolizumab ved tilbagevendende eller resterende højgradigt meningiom

Inklusionskriterier:

- Dokumentation af sygdom

-- Histologisk dokumentation: Histologisk bevist tilbagevendende eller resterende intrakranielt eller metastatisk meningeom eller meningeom med ekstrakraniel spredning

Progressiv ELLER resterende sygdom, som defineret ved følgende:

• Progressiv sygdom, som defineret som en stigning i størrelsen af ​​den målbare primære læsion ved billeddannelse med 25 % eller mere (tovejsareal). Ændringen skal ske mellem scanninger adskilt med højst 24 måneder.
• Residual målbar sygdom: For grad II eller III meningeom, resterende målbar sygdom umiddelbart efter operationen uden krav om progression. Resterende målbar sygdom vil blive defineret ved todimensionelt målbare læsioner med klart definerede marginer ved MR-scanninger, med en minimumsdiameter på 10 mm i begge dimensioner.

• Efter bestrålingspatienter: Patienter med målbart og progressivt meningeom, som har modtaget stråling, er potentielt kvalificerede, men skal efter endt stråling vise tegn på progressiv sygdom i det udstrålede felt. Der skal være gået mindst 24 uger fra afslutning af bestråling til registrering. Patienter, der har fremadskridende sygdom uden for strålingsfeltet, behøver ikke at vente 24 uger fra afslutningen af ​​strålingen.

  • Målbar sygdom: Målbar sygdom er defineret ved en bidimensionelt målbar hovedlæsion på MR- eller CT-billeder (MRI foretrækkes) med klart definerede marginer og ≥ 10 mm. Multifokal sygdom er tilladt, så længe en læsion opfylder kriterierne for målbar sygdom og progressiv sygdom.

Forudgående behandling

• Forudgående medicinsk behandling er tilladt, men ikke påkrævet.
• Meningiom, der er et resultat af tidligere strålebehandling, er tilladt.
• Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger.
• Ingen kemoterapi, andre forsøgsmidler inden for 14 dage efter undersøgelsesbehandling.
• Ingen andre samtidige undersøgelsesmidler eller anden meningiom-rettet terapi (kemoterapi, stråling) under undersøgelsen.
• For patienter behandlet med ekstern strålestråling, interstitiel brachyterapi eller strålekirurgi skal der være gået et interval > 24 uger fra afslutning af XRT til registrering.
• Stabil dosis af dexamethason 2 mg eller mindre i 7 dage før påbegyndelse af behandling
• Genvundet til CTCAE grad 1 eller mindre toksicitet fra andre midler med undtagelse af alopeci og træthed.

• Ingen kraniotomi inden for 28 dage efter registrering.

  • Ikke gravid og ikke ammende:
  • En kvinde i den fødedygtige alder er en kønsmoden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Alder ≥ 18 år
  • ECOG Performance Status < 2
  • Patientanamnese: Patienter med NF kan have andre stabile CNS-tumorer (schwannom, akustisk neurom eller ependymom), hvis læsionerne har været stabile i 6 måneder.
  • Metastatiske meningeom (som defineret ved ekstrakranielle meningeom) og meningeom med ekstrakraniel spredning er tilladt.
  • Påkrævede indledende laboratorieværdier
  • Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
  • Påkrævede indledende laboratorieværdier
• Systemlaboratorieværdi
• Hæmatologisk
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
• Blodplader ≥100.000 / mcL

• Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)

  -Nyre

• Serum kreatinin ELLER

• Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

  ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

• Hepatisk
• Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
• Albumin >2,5 mg/dL
• Koagulering
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)

• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

  ≤1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.

  • Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Stabil dosis af dexamethason 2 mg eller mindre i 7 dage før påbegyndelse af behandling

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller undersøgelsesterapi inden for 14 dage efter protokolbehandling, eller dem, der ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Deltagere med hjernestammelæsioner
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har diagnosen immundefekt.
• Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason >2mg/dag eller bioækvivalent inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen.
• Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i afsnit 5.7, inden for tre måneder efter start af studielægemidlet
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft eller stabile NF-relaterede neoplasmer (afsnit 3.1.7).
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Ude af stand til at gennemgå hjerne-MR.