Испытание фазы II пембролизумаба при рецидивирующей или остаточной менингиоме высокой степени злокачественности

Критерии включения:

-Документация болезни

-- Гистологическая документация: гистологически подтвержденная рецидивирующая или резидуальная внутричерепная или метастатическая менингиома или менингиома с экстракраниальным распространением.

Прогрессирующее ИЛИ остаточное заболевание, определяемое следующим образом:

• Прогрессирующее заболевание, определяемое как увеличение размера измеримого первичного поражения при визуализации на 25% или более (двунаправленная область). Изменение должно произойти между сканированиями, разделенными не более чем на 24 месяца.
• Остаточное измеримое заболевание: для менингиомы степени II или III остаточное измеримое заболевание сразу после операции без необходимости прогрессирования. Остаточное измеримое заболевание будет определяться двумерными измеримыми поражениями с четко определенными границами с помощью МРТ-сканирования с минимальным диаметром 10 мм в обоих измерениях.

• Пациенты после облучения: пациенты с поддающейся измерению и прогрессирующей менингиомой, которые получили облучение, потенциально подходят, но должны продемонстрировать признаки прогрессирующего заболевания в области облучения после завершения облучения. С момента завершения облучения до регистрации должно пройти не менее 24 недель. Пациентам с прогрессирующим заболеванием за пределами поля облучения не нужно ждать 24 недели после завершения облучения.

  • Поддающееся измерению заболевание: поддающееся измерению заболевание определяется двумерным измеримым основным поражением на изображениях МРТ или КТ (предпочтительно МРТ) с четко очерченными краями и размером ≥ 10 мм. Мультифокальное заболевание допускается, если одно поражение соответствует критериям измеримого заболевания и прогрессирующего заболевания.

Предшествующее лечение

• Предварительная медикаментозная терапия разрешена, но не обязательна.
• Допускаются менингиомы, возникшие в результате предшествующей лучевой терапии.
• Нет ограничений на количество предшествующих терапий.
• Никакой химиотерапии, других исследуемых агентов в течение 14 дней исследуемого лечения.
• Отсутствие других сопутствующих исследуемых препаратов или другой направленной на менингиому терапии (химиотерапия, лучевая терапия) во время исследования.
• Для пациентов, получавших дистанционное лучевое облучение, интерстициальную брахитерапию или радиохирургию, от завершения XRT до регистрации должен пройти интервал > 24 недель.
• Стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее в течение 7 дней до начала лечения
• Восстановление до CTCAE степени 1 или ниже токсичности от других агентов, за исключением алопеции и усталости.

• Отсутствие краниотомии в течение 28 дней после регистрации.

  • Не беременны и не кормите грудью:
  • Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Возраст ≥ 18 лет
  • Статус производительности ECOG < 2
  • Анамнез пациента: у пациентов с НФ в анамнезе могут быть другие стабильные опухоли ЦНС (шваннома, невринома слухового нерва или эпендимома), если поражения были стабильными в течение 6 месяцев.
  • Допускаются метастатические менингиомы (определяемые как экстракраниальные менингиомы) и менингиомы с экстракраниальным распространением.
  • Требуемые начальные лабораторные значения
  • Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как указано в таблице 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
  • Требуемые начальные лабораторные значения
• Системная лабораторная ценность
• Гематологический
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл

• Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)

  -Почечная

• Креатинин сыворотки ИЛИ

• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

  ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН

• печеночный
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН
• Альбумин > 2,5 мг/дл
• Коагуляция
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)

• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

  ≤1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

• Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.

  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  • Стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее в течение 7 дней до начала лечения

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или исследуемую терапию в течение 14 дней после лечения по протоколу, или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Участники с поражением ствола мозга
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники, у которых диагностирован иммунодефицит.
• Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент в течение 7 дней после начала терапии.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов, как описано в разделе 5.7, в течение трех месяцев после начала приема исследуемого препарата.
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ или стабильные новообразования, связанные с НФ (раздел 3.1.7).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Невозможно пройти МРТ головного мозга.