Az ibrutinib és a Revlimid/dexametazon kombináció vizsgálata relapszusban/refrakter myeloma multiplexben

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők ≥ 18 év
2. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1 (I. melléklet).

3. Tünetekkel járó mielóma multiplex (MM) (a felülvizsgált IMWG-kritériumok szerint), mérhető betegséggel, amely itt a következők legalább egyikével rendelkezik:

   • Szérum monoklonális fehérje ≥ 0,5 g/dl
   • ≥200 mg monoklonális fehérje a vizeletben 24 órás elektroforézis során
   • Szérum immunglobulinmentes könnyű lánc (FLC): érintett FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) ÉS abnormális szérum immunglobulin kappa/lambda szabad könnyű lánc arány.
4. Legalább 1 korábbi kezelés, a betegség kimutatható progressziójával a legutóbbi kezelési vonalat követően.

5. A betegség előrehaladása az utolsó terápiás séma befejezését követő 60 napon belül, vagy az utolsó kezelés során nem sikerült minimális választ elérni (az IMWG szerint).

   • A 10 mg-nál nagyobb lenalidomid adag alkalmazása esetén a betegek nem haladhattak előre

6. Nincs előzetes kezelés ibrutinibbel vagy bármely más protein kináz gátló gyógyszerrel, vagy a b-sejt receptor (BCR) jelátviteli útvonalát célzó gyógyszerrel.
7. A korábban daratumumab és allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek is ide tartoznak.
8. PT/INR

9. Megfelelő hematológiai funkció, függetlenül a transzfúziótól és a növekedési faktor támogatásától legalább 7 napig a regisztráció előtt, kivéve a pegilált G-CSF-et (pegfilgrasztim) és a darbopoeitint, amelyeknél a szűrés és a beiratkozás előtt legalább 14 napra van szükség.

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mm3, függetlenül a növekedési faktor támogatásától.
   • A transzfúziótól független thrombocytaszám ≥75 000/mm3 (vagy ≥50 000/mm3, ha a csontvelő érintettsége ≥50%).
   • Hemoglobinszint ≥ 8 g/dl, a transzfúzió támogatásától függetlenül.

10. A biokémiai értékeknek az alábbi határokon belül kell lenniük a regisztrációt megelőző 7 napon belül

    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese.
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű).
    • A szérum kreatinin ≤ 2 x ULN vagy GFR > 30 ml/perc a becsült glomeruláris szűrési ráta (Crockcoft Gault) vagy a 24 órás vizeletmintából mért GFR alapján. A 30-50 ml/perc GFR-értékű vizsgálatban résztvevőket a gyártó utasításai szerint 10 mg lenalidomiddal kezelik 25 mg helyett.
11. Képes megérteni és aláírni az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF).
12. Képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokolleljárásokat.
13. A regisztrációt megelőző 7 napon belül minden fogamzóképes nő esetében negatív terhességi tesztet kell végezni. A szoptatás nem megengedett.

14. Termékenységi követelmények

    • A fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk legalább 7 nappal a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt.
    • A férfi alanynak hatékony fogamzásgátlási gátló módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során és az utolsó adag beadását követő 3 hónapig, ha szexuálisan aktív fogamzóképes korú nővel.
    • A női betegeknek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, 2 év feletti menstruációtól mentesnek, műtétileg sterilizáltaknak kell lenniük, hajlandónak kell lenniük két megfelelő gátló fogamzásgátlási módszer alkalmazására a terhesség megelőzése érdekében, vagy bele kell foglalniuk abba, hogy a szűréstől kezdve és a lenalidomid-kezelés után 90 napig tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől.
    • A fogamzóképes korú nőbetegeknek el kell fogadniuk a Rev-Assist program által megszabott termékenységi és terhességi teszt követelményeit.
15. Hajlandóság vér- és szövetmintákat adni korrelatív kutatási célokra

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kórtörténet: polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, M-protein- és bőrelváltozások (POEMS) szindróma, osteoscleroticus mielóma, Crow-Fukase szindróma, primer amiloidózis vagy plazmasejtes leukémia.
2. Sugárkezelés a regisztrációt követő 21 napon belül. Ha azonban a sugárkapu egyetlen lézióban vagy törési helyen volt lokalizálva, és a csontvelő-tartalék ≤ 5%-a lefedett (a vizsgáló becslése szerint), az alany a sugárterápia befejezésének dátumától függetlenül bekerülhet.

3. Korábbi kemoterápia:

   • Alkilátorok (pl. melfalán, ciklofoszfamid) ≤ 21 nappal a regisztráció előtt és/vagy monoklonális antitest ≤ 6 héttel a vizsgálati kezelés első beadása előtt.
   • Antraciklinek ≤ 21 nappal a regisztráció előtt.
   • Nagy dózisú kortikoszteroidok, immunmoduláló gyógyszerek (talidomid vagy lenalidomid) vagy proteaszóma-gátlók (bortezomib vagy karfilzomib) ≤ 14 nappal a regisztráció előtt.
4. Nincsenek egyidejűleg nagy dózisú kortikoszteroidok (kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása). KIVÉTEL: A betegek krónikus szteroidokat kaphatnak (maximális adag 10 mg/nap prednizon-egyenérték), ha a myelomától eltérő rendellenességek (pl. mellékvese-elégtelenség, rheumatoid arthritis stb.) miatt kapják őket.
5. Jelenleg aktív, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint; vagy szívizominfarktus, instabil angina vagy akut koszorúér-szindróma a kórelőzményben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül vagy a kiindulási QTcF > 470.
6. Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy olyan betegség, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, mint például a felszívódási zavar szindróma, a gyomor vagy a vékonybél reszekciója vagy a teljes bélelzáródás.

7. Korábbi rosszindulatú daganatok a kórtörténetében, a következők kivételével:

   • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a nyilvántartásba vételt megelőzően több mint 3 éve nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulásának kockázata;
   • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül; vagy
   • Megfelelően kezelt emlő- vagy méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
8. Perifériás neuropathia 2. fokozatú klinikai vizsgálat alapján a regisztrációt megelőző 14 napon belül.
9. Nem kontrollált diabetes mellitus.
10. Jelenleg aktív szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb, nem kontrollált fertőzés (úgy definiálva, hogy a fertőzéshez kapcsolódó folyamatos jelek/tünetek mutatkoznak, és a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére sem javulnak).
11. Antibiotikum alkalmazása fertőzés kezelésére a regisztrációt megelőző 14 napon belül
12. Szisztémás kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amely a regisztrációt követő 14 napon belül befejeződött.

13. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés, vagy bármilyen kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés.

    Megjegyzés: A hepatitis B magantitestre, hepatitis B felszíni antigénre vagy hepatitis C antitestre pozitív alanyoknak a regisztrációt megelőző 14 napon belül negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk.

14. Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül.
15. Azok a betegek, akik erős citokróm P450 (CYP) 3A gátlót kaptak az ibrutinib első adagját megelőző 7 napon belül, vagy olyan betegek, akiknek folyamatos kezelésre van szükségük erős CYP3A gátlóval (II. függelék).
16. Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás (Child-Pugh B vagy C osztály) a Child Pugh besorolás szerint (III. függelék).
17. Szoptató vagy terhes
18. Nagy műtét a regisztráció előtt 4 héten belül
19. Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-betegség vagy hemofília).
20. Allergiák és gyógyszermellékhatások: allergiás reakciók a vizsgált gyógyszerkomponensekre
21. Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
22. Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
23. Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyeket úgy határoztak meg, hogy a CTCAE 5.0-s verziójára, 0. vagy 1. fokozatra nem szűntek meg, az alopecia kivételével.