Studie av Ibrutinib i kombinasjon med Revlimid/deksametason ved residiverende/refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 (vedlegg I).

3. Symptomatisk multippelt myelom (MM) (som definert av reviderte IMWG-kriterier) med målbar sykdom, her definert som å ha minst ett av følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24 timers elektroforese
   • Serumimmunoglobulinfri lett kjede (FLC): involvert FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri lett kjedeforhold.
4. Minst 1 tidligere behandling med påvist sykdomsprogresjon etter den siste behandlingslinjen.

5. Sykdomsprogresjon innen 60 dager etter fullføring av siste terapeutiske kur eller manglende oppnåelse av minimal respons under siste behandling (i henhold til IMWG).

   • Pasienter bør ikke ha progrediert med lenalidomid ved en dose på mer enn 10 mg

6. Ingen tidligere behandling med ibrutinib eller andre proteinkinasehemmende legemidler eller medikamenter rettet mot b-cellereseptor (BCR) signaltransduksjonsveien.
7. Pasienter med tidligere daratumumab og allogen stamcelletransplantasjon er inkludert.
8. PT/INR

9. Tilstrekkelig hematologisk funksjon uavhengig av transfusjon og vekstfaktorstøtte i minst 7 dager før registrering, med unntak av pegylert G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin som krever minst 14 dager før screening og registrering definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3 uavhengig av vekstfaktorstøtte.
   • Transfusjonsuavhengig blodplatetall ≥75 000/mm3 (eller ≥50 000/mm3 hvis benmargspåvirkning er ≥50%).
   • Hemoglobinnivå ≥ 8 g/dL, uavhengig av transfusjonsstøtte.

10. Biokjemiske verdier må være innenfor følgende grenser innen 7 dager før registrering

    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse).
    • Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller GFR > 30 ml/min basert på enten estimert glomerulær filtreringshastighet (Crockcoft Gault) eller målt GFR fra 24-timers urinprøve. Studiedeltakere med GFR 30-50 ml/min vil bli behandlet i henhold til produsentens instruksjoner med lenalidomid 10 mg i stedet for 25 mg.
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF).
12. Evne til å følge studiebesøksplanen og andre protokollprosedyrer.
13. En negativ graviditetstest vil være nødvendig for alle kvinner i fertil alder innen 7 dager før registrering. Amming er ikke tillatt.

14. Fertilitetskrav

    • Kvinnelige pasienter med fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest minst 7 dager før behandlingsstart.
    • Mannlig forsøksperson må bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode under studien og i 3 måneder etter siste dose hvis de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder.
    • Kvinnelige pasienter må enten være postmenopausale, fri for menstruasjon ≥ 2 år, kirurgisk steriliserte, villige til å bruke to adekvate barriereprevensjonsmetoder for å forhindre graviditet, eller samtykke i å avstå fra seksuell aktivitet fra screening og i 90 dager etter lenalidomidbehandling
    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å overholde kravene til fertilitets- og graviditetstest som er diktert av Rev-Assist-programmet.
15. Vilje til å gi blod- og vevsprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere historie med: Polynevropati, organomegali, endokrinopati, M-protein og hudforandringer (POEMS) syndrom, osteosklerotisk myelom, Crow-Fukase syndrom, primær amyloidose eller plasmacelleleukemi.
2. Strålebehandling innen 21 dager etter registrering. Imidlertid, hvis stråleportalen var lokalisert til enkelt lesjons- eller bruddsted og dekket av ≤ 5 % av benmargsreserven (i henhold til etterforskerens estimat), kan pasienten bli registrert uavhengig av sluttdatoen for strålebehandling.

3. Tidligere kjemoterapi:

   • Alkylatorer (f.eks. melfalan, cyklofosfamid) ≤ 21 dager før registrering og/eller monoklonalt antistoff ≤ 6 uker før første administrasjon av studiebehandling.
   • Antracykliner ≤ 21 dager før registrering.
   • Høydose kortikosteroider, immunmodulerende legemidler (thalidomid eller lenalidomid), eller proteasomhemmere (bortezomib eller carfilzomib) ≤ 14 dager før registrering.
4. Ingen samtidig høydose kortikosteroider (samtidig bruk av kortikosteroider). UNNTAK: Pasienter kan gå på kroniske steroider (maksimal dose 10 mg/dag prednisonekvivalent) hvis de gis for andre lidelser enn myelom, dvs. binyrebarksvikt, revmatoid artritt, etc.
5. For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før registrering eller baseline QTcF på > 470.
6. Ute av stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, eller fullstendig tarmobstruksjon.

7. Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før registrering og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege;
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten nåværende tegn på sykdom; eller
   • Tilstrekkelig behandlet bryst- eller livmorhalskarsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom.
8. Perifer nevropati Grad > 2 ved klinisk undersøkelse innen 14 dager før registrering.
9. Ukontrollert diabetes mellitus.
10. For tiden aktiv systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling).
11. Bruk av antibiotika til behandling av infeksjon innen 14 dager før registrering
12. Nylig infeksjon som krever systemisk behandling som ble fullført innen 14 dager etter registrering.

13. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.

    Merk: Forsøkspersoner som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoff, må ha et negativt resultat av polymerasekjedereaksjon (PCR) innen 14 dager før registrering.

14. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før registrering.
15. Pasienter som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før første dose av ibrutinib eller pasient som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer (vedlegg II).
16. For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B eller C) i henhold til Child Pugh-klassifiseringen (vedlegg III).
17. Ammende eller gravid
18. Større operasjon innen 4 uker før registrering
19. Kjente blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sykdom eller hemofili).
20. Allergier og bivirkninger: historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
21. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
22. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemisk dysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i unødig risiko.
23. Uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke å ha gått over til CTCAE versjon 5.0, grad 0 eller 1, med unntak av alopecia.