Studie zu Ibrutinib in Kombination mit Revlimid/Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Anhang I).

3. Symptomatisches multiples Myelom (MM) (wie durch überarbeitete IMWG-Kriterien definiert) mit messbarer Erkrankung, hier definiert als mindestens eines der folgenden:

   • Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl
   • ≥200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese
   • Freie Leichtkette (FLC) von Serum-Immunglobulin: betroffene FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) UND anormales Verhältnis von Kappa zu Lambda-freier Leichtkette von Serum-Immunglobulin.
4. Mindestens 1 vorherige Therapie mit nachgewiesener Krankheitsprogression nach der letzten Behandlungslinie.

5. Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss des letzten Therapieschemas oder Ausbleiben eines minimalen Ansprechens während der letzten Behandlung (gemäß IMWG).

   • Die Patienten sollten unter Lenalidomid bei einer Dosis von mehr als 10 mg keine Krankheitsprogression aufweisen

6. Keine vorherige Behandlung mit Ibrutinib oder einem anderen Proteinkinase-Inhibitor oder einem Medikament, das auf den B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signaltransduktionsweg abzielt.
7. Patienten mit vorheriger Daratumumab- und allogener Stammzelltransplantation sind eingeschlossen.
8. PT/INR

9. Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Wachstumsfaktorunterstützung für mindestens 7 Tage vor der Registrierung, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbopoeitin, die mindestens 14 Tage vor dem Screening und der Registrierung erforderlich sind, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung.
   • Transfusionsunabhängige Thrombozytenzahlen ≥ 75.000/mm3 (oder ≥ 50.000/mm3 bei einer Beteiligung des Knochenmarks von ≥ 50 %).
   • Hämoglobinspiegel ≥ 8 g/dL, unabhängig von der Transfusionsunterstützung.

10. Die biochemischen Werte müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung innerhalb der folgenden Grenzen liegen

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs).
    • Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder GFR > 30 ml/min, basierend entweder auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (Crockcoft Gault) oder der gemessenen GFR aus einer 24-Stunden-Urinprobe. Studienteilnehmer mit einer GFR von 30–50 ml/min werden gemäß den Anweisungen des Herstellers mit 10 mg Lenalidomid anstelle von 25 mg behandelt.
11. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
12. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollverfahren einzuhalten.
13. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Stillen ist nicht erlaubt.

14. Fruchtbarkeitsanforderungen

    • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Medikamenten einen negativen Schwangerschaftstest haben.
    • Männliche Probanden müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.
    • Weibliche Patienten müssen entweder postmenopausal sein, keine Menstruation ≥ 2 Jahre haben, chirurgisch sterilisiert sein, bereit sein, zwei angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder zustimmen, ab dem Screening und für 90 Tage nach der Lenalidomid-Behandlung auf sexuelle Aktivität zu verzichten
    • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die vom Rev-Assist-Programm vorgeschriebenen Anforderungen an Fruchtbarkeits- und Schwangerschaftstests einzuhalten.
15. Bereitschaft zur Abgabe von Blut- und Gewebeproben für korrelative Forschungszwecke

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von: Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom, osteosklerotisches Myelom, Crow-Fukase-Syndrom, primäre Amyloidose oder Plasmazell-Leukämie.
2. Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen nach Registrierung. Wenn das Strahlenportal jedoch an einer einzelnen Läsion oder Frakturstelle lokalisiert war und von ≤ 5 % der Knochenmarksreserve bedeckt war (nach Schätzung des Prüfarztes), kann der Proband unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie aufgenommen werden.

3. Vorherige Chemotherapie:

   • Alkylatoren (z. B. Melphalan, Cyclophosphamid) ≤ 21 Tage vor der Registrierung und/oder monoklonaler Antikörper ≤ 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
   • Anthrazykline ≤ 21 Tage vor der Registrierung.
   • Hochdosierte Kortikosteroide, immunmodulatorische Medikamente (Thalidomid oder Lenalidomid) oder Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib oder Carfilzomib) ≤ 14 Tage vor der Registrierung.
4. Keine gleichzeitige hochdosierte Kortikosteroide (gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden). AUSNAHME: Patienten können chronische Steroide (maximale Dosis 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) einnehmen, wenn sie wegen anderer Erkrankungen als Myelom, d. h. Nebenniereninsuffizienz, rheumatoider Arthritis usw., verabreicht werden.
5. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung oder Ausgangs-QTcF von > 470.
6. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms oder vollständiger Darmverschluss.

7. Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit seit mehr als 3 Jahren vor der Registrierung behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde;
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung; oder
   • Angemessen behandeltes Mamma- oder Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
8. Periphere Neuropathie Grad > 2 bei klinischer Untersuchung innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
9. Unkontrollierter Diabetes mellitus.
10. Derzeit aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
11. Verwendung von Antibiotika zur Behandlung von Infektionen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
12. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung abgeschlossen wurde.

13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion.

    Hinweis: Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negatives Polymerase-Kettenreaktionsergebnis (PCR) aufweisen.

14. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
15. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen (Anhang II).
16. Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation (Anhang III).
17. Stillend oder schwanger
18. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
19. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie).
20. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelkomponenten
21. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder organsystemische Dysfunktion, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
23. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen zu CTCAE Version 5.0, Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie.