Estudio de ibrutinib en combinación con Revlimid/dexametasona en mieloma múltiple en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Apéndice I).

3. Mieloma múltiple (MM) sintomático (como se define en los criterios revisados ​​del IMWG) con enfermedad medible, definida aquí como tener al menos uno de los siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas
   • Cadena ligera libre (FLC) de inmunoglobulina sérica: FLC implicada ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) Y proporción anormal de inmunoglobulina sérica kappa a cadena ligera libre lambda.
4. Al menos 1 terapia previa con progresión demostrada de la enfermedad después de la línea de tratamiento más reciente.

5. Progresión de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores a la finalización del último régimen terapéutico o la imposibilidad de lograr una respuesta mínima durante el último tratamiento (según IMWG).

   • Los pacientes no deberían haber progresado con lenalidomida a una dosis de más de 10 mg

6. Sin tratamiento previo con ibrutinib o cualquier otro fármaco inhibidor de la proteína quinasa o fármaco dirigido a la vía de transducción de señales del receptor de células b (BCR).
7. Se incluyen pacientes con daratumumab previo y trasplante alogénico de células madre.
8. TP/INR

9. Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo del factor de crecimiento durante al menos 7 días antes del registro, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbopoyetina que requieren al menos 14 días antes de la detección y el registro definidos como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mm3 independientemente del apoyo del factor de crecimiento.
   • Recuentos de plaquetas independientes de la transfusión ≥75.000/mm3 (o ≥50.000/mm3 si la afectación de la médula ósea es ≥50%).
   • Nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL, independiente del soporte transfusional.

10. Los valores bioquímicos deben estar dentro de los siguientes límites dentro de los 7 días anteriores al registro

    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático).
    • Creatinina sérica ≤ 2 x ULN o GFR > 30 ml/min según la tasa de filtración glomerular estimada (Crockcoft Gault) o la GFR medida a partir de una muestra de orina de 24 horas. Los participantes del estudio con TFG de 30-50 ml/min serán tratados según las instrucciones del fabricante con 10 mg de lenalidomida en lugar de 25 mg.
11. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito.
12. Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros procedimientos del protocolo.
13. Se requerirá una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores al registro. No se permite la lactancia materna.

14. Requisitos de fertilidad

    • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con medicamentos.
    • El sujeto masculino debe usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis si es sexualmente activo con una mujer en edad fértil.
    • Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruaciones ≥ 2 años, esterilizadas quirúrgicamente, dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo, o aceptar abstenerse de la actividad sexual a partir de la selección y durante 90 días después del tratamiento con lenalidomida.
    • Las pacientes en edad fértil deben aceptar cumplir con los requisitos de prueba de fertilidad y embarazo dictados por el programa Rev-Assist.
15. Voluntad de proporcionar muestras de sangre y tejido para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, síndrome de proteína M y cambios en la piel (POEMS), mieloma osteoesclerótico, síndrome de Crow-Fukase, amiloidosis primaria o leucemia de células plasmáticas.
2. Radioterapia dentro de los 21 días posteriores al registro. Sin embargo, si el portal de radiación estaba localizado en una sola lesión o sitio de fractura y estaba cubierto por ≤ 5 % de la reserva de médula ósea (según la estimación del investigador), el sujeto puede inscribirse independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.

3. Quimioterapia previa:

   • Alquilantes (por ej. melfalán, ciclofosfamida) ≤ 21 días antes del registro y/o anticuerpo monoclonal ≤ 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
   • Antraciclinas ≤ 21 días antes del registro.
   • Dosis altas de corticosteroides, fármacos inmunomoduladores (talidomida o lenalidomida) o inhibidores del proteasoma (bortezomib o carfilzomib) ≤ 14 días antes del registro.
4. Sin dosis altas concomitantes de corticosteroides (uso concurrente de corticosteroides). EXCEPCIÓN: Los pacientes pueden recibir esteroides crónicos (dosis máxima equivalente a 10 mg/día de prednisona) si se les administra para trastornos distintos al mieloma, es decir, insuficiencia suprarrenal, artritis reumatoide, etc.
5. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al registro o QTcF inicial de > 470.
6. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o intestino delgado u obstrucción intestinal completa.

7. Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante más de 3 años antes del registro y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante;
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad; o
   • Carcinoma in situ de mama o cervical tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
8. Neuropatía periférica Grado > 2 en el examen clínico dentro de los 14 días anteriores al registro.
9. Diabetes mellitus no controlada.
10. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas actualmente activas no controladas (definidas como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
11. Uso de antibióticos para el tratamiento de infecciones dentro de los 14 días anteriores al registro
12. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó dentro de los 14 días posteriores al registro.

13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier infección sistémica activa no controlada.

    Nota: Los sujetos que dan positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dentro de los 14 días anteriores al registro.

14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al registro.
15. Pacientes que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o pacientes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A (Apéndice II).
16. Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (Child-Pugh clase B o C) según la clasificación de Child Pugh (Apéndice III).
17. Lactando o embarazada
18. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro
19. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. enfermedad de von Willebrand o hemofilia).
20. Alergias y reacciones adversas a medicamentos: antecedentes de alergia a los componentes del medicamento en estudio
21. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción sistémica de órganos que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
23. Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no haber resuelto a CTCAE Versión 5.0, Grado 0 o 1, con la excepción de la alopecia.