Studio di Ibrutinib in combinazione con Revlimid/desametasone nel mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne ≥ 18 anni
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (Appendice I).

3. Mieloma multiplo (MM) sintomatico (come definito dai criteri IMWG rivisti) con malattia misurabile, definito qui come avente almeno uno dei seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
   • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche (FLC): FLC coinvolta ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) E rapporto anomalo delle immunoglobuline sieriche kappa/catena leggera libera lambda.
4. Almeno 1 terapia precedente con progressione della malattia dimostrata dopo la linea di trattamento più recente.

5. Progressione della malattia entro 60 giorni dal completamento dell'ultimo regime terapeutico o mancato raggiungimento della risposta minima durante l'ultimo trattamento (secondo IMWG).

   • I pazienti non dovrebbero essere progrediti con lenalidomide a una dose superiore a 10 mg

6. Nessun precedente trattamento con ibrutinib o qualsiasi altro farmaco inibitorio della protein chinasi o farmaco mirato alla via di trasduzione del segnale del recettore delle cellule b (BCR).
7. Sono inclusi i pazienti con precedente daratumumab e trapianto di cellule staminali allogeniche.
8. PT/INR

9. Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per almeno 7 giorni prima della registrazione, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbopoeitina che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e dell'arruolamento definito come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/mm3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita.
   • Conta piastrinica indipendente dalla trasfusione ≥75.000/mm3 (o ≥50.000/mm3 se l'interessamento del midollo osseo è ≥50%).
   • Livello di emoglobina ≥ 8 g/dL, indipendente dal supporto trasfusionale.

10. I valori biochimici devono rientrare nei seguenti limiti entro 7 giorni prima della registrazione

    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica).
    • Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o GFR > 30 ml/min sulla base del tasso di filtrazione glomerulare stimato (Crockcoft Gault) o del GFR misurato da un campione di urina delle 24 ore. I partecipanti allo studio con GFR 30-50 ml/min saranno trattati secondo le istruzioni del produttore con lenalidomide 10 mg anziché 25 mg.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF).
12. Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altre procedure del protocollo.
13. Sarà richiesto un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni prima della registrazione. L'allattamento al seno non è consentito.

14. Requisiti di fertilità

    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento farmacologico.
    • Il soggetto di sesso maschile deve utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose se sessualmente attivo con una donna in età fertile.
    • Le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, prive di mestruazioni ≥ 2 anni, sterilizzate chirurgicamente, disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi dall'attività sessuale a partire dallo screening e per 90 giorni dopo il trattamento con lenalidomide
    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di rispettare i requisiti del test di fertilità e gravidanza dettati dal programma Rev-Assist.
15. Disponibilità a fornire campioni di sangue e tessuti per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

1. Precedenti di: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, sindrome della proteina M e cambiamenti della pelle (POEMS), mieloma osteosclerotico, sindrome di Crow-Fukase, amiloidosi primaria o leucemia plasmacellulare.
2. Radioterapia entro 21 giorni dalla registrazione. Tuttavia, se il portale radioattivo era localizzato in una singola lesione o sito di frattura e coperto da ≤ 5% della riserva di midollo osseo (secondo la stima dello sperimentatore), il soggetto può essere arruolato indipendentemente dalla data di fine della radioterapia.

3. Chemioterapia precedente:

   • Alchilanti (ad es. melfalan, ciclofosfamide) ≤ 21 giorni prima della registrazione e/o anticorpo monoclonale ≤ 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
   • Antracicline ≤ 21 giorni prima della registrazione.
   • Corticosteroidi ad alte dosi, farmaci immunomodulatori (talidomide o lenalidomide) o inibitori del proteasoma (bortezomib o carfilzomib) ≤ 14 giorni prima della registrazione.
4. Nessun uso concomitante di corticosteroidi ad alte dosi (uso concomitante di corticosteroidi). ECCEZIONE: i pazienti possono assumere steroidi cronici (dose massima 10 mg/die di prednisone equivalente) se vengono somministrati per disturbi diversi dal mieloma, ad esempio insufficienza surrenalica, artrite reumatoide, ecc.
5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative attualmente attive come aritmie non controllate o sintomatiche o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della registrazione o QTcF al basale > 470.
6. Incapace di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o completa ostruzione intestinale.

7. Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

   • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per più di 3 anni prima della registrazione e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante;
   • Cancro della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza attuale di malattia; o
   • Carcinoma mammario o cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia.
8. Neuropatia periferica Grado> 2 all'esame clinico entro 14 giorni prima della registrazione.
9. Diabete mellito non controllato.
10. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo attualmente attiva non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti).
11. Uso di antibiotici per il trattamento dell'infezione entro 14 giorni prima della registrazione
12. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato entro 14 giorni dalla registrazione.

13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.

    Nota: i soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 14 giorni prima della registrazione.

14. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione.
15. Pazienti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A (Appendice II).
16. Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (Child-Pugh classe B o C) secondo la classificazione Child Pugh (Appendice III).
17. Allattamento o gravidanza
18. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della registrazione
19. Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand o emofilia).
20. Allergie e reazioni avverse ai farmaci: anamnesi di allergia per studiare i componenti dei farmaci
21. - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
22. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione sistemica degli organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
23. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte a CTCAE versione 5.0, grado 0 o 1, ad eccezione dell'alopecia.