Studie av Ibrutinib i kombination med Revlimid/dexametason vid återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1 (bilaga I).

3. Symtomatiskt multipelt myelom (MM) (enligt definitionen av reviderade IMWG-kriterier) med mätbar sjukdom, definierad här som att ha minst ett av följande:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg monoklonalt protein i urinen vid 24 timmars elektrofores
   • Serumimmunoglobulinfri lätt kedja (FLC): involverad FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) OCH onormalt förhållande mellan serumimmunoglobulin kappa till lambda fri lätt kedja.
4. Minst 1 tidigare behandling med påvisad sjukdomsprogression efter den senaste behandlingslinjen.

5. Sjukdomsprogression inom 60 dagar efter avslutad sista terapeutiska kur eller misslyckande att uppnå minimalt svar under sista behandlingen (enligt IMWG).

   • Patienter bör inte ha utvecklats med lenalidomid vid en dos på mer än 10 mg

6. Ingen tidigare behandling med ibrutinib eller något annat proteinkinashämmande läkemedel eller läkemedel som riktar sig mot b-cellsreceptorn (BCR) signaltransduktionsvägen.
7. Patienter med tidigare daratumumab och allogen stamcellstransplantation ingår.
8. PT/INR

9. Adekvat hematologisk funktion oberoende av transfusion och stöd för tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före registrering, med undantag för pegylerad G-CSF (pegfilgrastim) och darbopoeitin som kräver minst 14 dagar före screening och inskrivning definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000/mm3 oberoende av tillväxtfaktorstöd.
   • Transfusionsoberoende trombocytantal ≥75 000/mm3 (eller ≥50 000/mm3 om benmärgspåverkan är ≥50%).
   • Hemoglobinnivå ≥ 8 g/dL, oberoende av transfusionsstöd.

10. Biokemiska värden måste ligga inom följande gränser inom 7 dagar före registrering

    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (såvida inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung).
    • Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller GFR > 30 ml/min baserat på antingen den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (Crockcoft Gault) eller uppmätt GFR från 24-timmars urinprov. Studiedeltagare med GFR 30-50 ml/min kommer att behandlas enligt tillverkarens instruktioner med lenalidomid 10 mg istället för 25 mg.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (ICF).
12. Förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollprocedurer.
13. Ett negativt graviditetstest kommer att krävas för alla kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar före registrering. Amning är inte tillåten.

14. Fertilitetskrav

    • Kvinnliga patienter med fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest minst 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
    • Manlig försöksperson måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder.
    • Kvinnliga patienter måste antingen vara postmenopausala, fria från menstruationer ≥ 2 år, kirurgiskt steriliserade, villiga att använda två adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet, eller samtycka till att avstå från sexuell aktivitet med början från screening och i 90 dagar efter lenalidomidbehandling
    • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att följa de krav på fertilitet och graviditetstest som dikteras av Rev-Assist-programmet.
15. Vilja att tillhandahålla blod- och vävnadsprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

1. Tidigare historia av: Polyneuropati, organomegali, endokrinopati, M-protein och hudförändringssyndrom (POEMS), osteosklerotiskt myelom, Crow-Fukase syndrom, primär amyloidos eller plasmacellsleukemi.
2. Strålbehandling inom 21 dagar efter registrering. Men om strålningsportalen var lokaliserad till en enskild lesion eller frakturplats och täckt av ≤ 5 % av benmärgsreserven (enligt utredarens uppskattning), kan patienten inkluderas oavsett slutdatum för strålbehandlingen.

3. Tidigare kemoterapi:

   • Alkylatorer (t.ex. melfalan, cyklofosfamid) ≤ 21 dagar före registrering och/eller monoklonal antikropp ≤ 6 veckor före första administrering av studiebehandling.
   • Antracykliner ≤ 21 dagar före registrering.
   • Högdos kortikosteroider, immunmodulerande läkemedel (talidomid eller lenalidomid) eller proteasomhämmare (bortezomib eller carfilzomib) ≤ 14 dagar före registrering.
4. Inga samtidiga höga doser kortikosteroider (samtidig användning av kortikosteroider). UNDANTAG: Patienter kan vara på kroniska steroider (maximal dos 10 mg/dag prednison ekvivalent) om de ges för andra störningar än myelom, dvs binjurebarksvikt, reumatoid artrit, etc.
5. För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification; eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före registrering eller baseline QTcF på > 470.
6. Kan inte svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion av mage eller tunntarm, eller fullständig tarmobstruktion.

7. Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före registreringen och som upplevdes ha låg risk för återfall av behandlande läkare;
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan aktuella tecken på sjukdom; eller
   • Adekvat behandlat bröst- eller livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom.
8. Perifer neuropati Grad > 2 vid klinisk undersökning inom 14 dagar före registrering.
9. Okontrollerad diabetes mellitus.
10. För närvarande aktiv systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte kontrolleras (definieras som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling).
11. Användning av antibiotika för behandling av infektion inom 14 dagar före registrering
12. Nyligen genomförd infektion som kräver systemisk behandling som slutfördes inom 14 dagar efter registrering.

13. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion.

    Obs: Försökspersoner som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen eller hepatit C-antikropp måste ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR) inom 14 dagar före registrering.

14. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering.
15. Patienter som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ibrutinib eller patient som kräver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare (bilaga II).
16. För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C) enligt Child Pugh-klassificeringen (bilaga III).
17. Ammande eller gravid
18. Stor operation inom 4 veckor före registrering
19. Kända blödningsrubbningar (t. von Willebrands sjukdom eller hemofili).
20. Allergier och biverkningar av läkemedel: historia av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
21. Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
22. Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller organsystemisk dysfunktion som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk.
23. Olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, definierade som att de inte har lösts till CTCAE version 5.0, grad 0 eller 1, med undantag för alopeci.