Studie van Ibrutinib in combinatie met Revlimid/Dexamethason bij recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 (bijlage I).

3. Symptomatisch multipel myeloom (MM) (zoals gedefinieerd door herziene IMWG-criteria) met meetbare ziekte, hier gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

   • Serum monoklonaal eiwit ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij 24-uurs elektroforese
   • Serum immunoglobuline vrije lichte keten (FLC): betrokken FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda vrije lichte keten ratio.
4. Ten minste 1 eerdere behandeling met aangetoonde ziekteprogressie na de meest recente behandelingslijn.

5. Progressie van de ziekte binnen 60 dagen na voltooiing van het laatste therapeutische regime of het uitblijven van een minimale respons tijdens de laatste behandeling (volgens IMWG).

   • Patiënten mogen geen progressie hebben gemaakt met lenalidomide bij een dosis van meer dan 10 mg

6. Geen eerdere behandeling met ibrutinib of enig ander proteïnekinaseremmend geneesmiddel of geneesmiddel gericht op de B-celreceptor (BCR) signaaltransductieroute.
7. Patiënten met eerder daratumumab en allogene stamceltransplantatie zijn opgenomen.
8. PT/INR

9. Adequate hematologische functie onafhankelijk van transfusie en groeifactorondersteuning gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van gepegyleerde G-CSF (pegfilgrastim) en darbopoeitin waarvoor ten minste 14 dagen voorafgaand aan screening en registratie vereist zijn, gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mm3 onafhankelijk van groeifactorondersteuning.
   • Transfusie-onafhankelijk aantal bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (of ≥50.000/mm3 als beenmergbetrokkenheid ≥50%).
   • Hemoglobinegehalte ≥ 8 g/dL, onafhankelijk van transfusieondersteuning.

10. Biochemische waarden moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie binnen de volgende limieten liggen

    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij de bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is).
    • Serumcreatinine ≤ 2 x ULN of GFR > 30 ml/min op basis van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Crockcoft Gault) of de gemeten GFR van een 24-uurs urinemonster. Studiedeelnemers met GFR 30-50 ml/min zullen volgens de instructies van de fabrikant worden behandeld met lenalidomide 10 mg in plaats van 25 mg.
11. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke toestemmingsverklaring (ICF) te ondertekenen.
12. Vaardigheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolprocedures.
13. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie. Borstvoeding is niet toegestaan.

14. Vruchtbaarheidseisen

    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
    • Mannelijke proefpersonen moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden.
    • Vrouwelijke patiënten moeten ofwel postmenopauzaal zijn, vrij van menstruatie ≥ 2 jaar, chirurgisch gesteriliseerd, bereid zijn om twee adequate barrièremethoden van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit vanaf de screening en gedurende 90 dagen na behandeling met lenalidomide
    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen te voldoen aan de vruchtbaarheids- en zwangerschapstestvereisten die worden opgelegd door het Rev-Assist-programma.
15. Bereidheid om bloed- en weefselmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van: Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen (POEMS)-syndroom, osteosclerotisch myeloom, Crow-Fukase-syndroom, primaire amyloïdose of plasmacelleukemie.
2. Radiotherapie binnen 21 dagen na aanmelding. Als het bestralingsportaal echter was gelokaliseerd op een enkele laesie of fractuurplaats en werd bedekt door ≤ 5% van de beenmergreserve (volgens schatting van de onderzoeker), kan de proefpersoon worden ingeschreven, ongeacht de einddatum van de radiotherapie.

3. Eerdere chemotherapie:

   • Alkylatoren (bijv. melfalan, cyclofosfamide) ≤ 21 dagen voorafgaand aan de registratie en/of monoklonaal antilichaam ≤ 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
   • Anthracyclines ≤ 21 dagen voor registratie.
   • Hoge dosis corticosteroïden, immuunmodulerende geneesmiddelen (thalidomide of lenalidomide) of proteasoomremmers (bortezomib of carfilzomib) ≤ 14 dagen vóór registratie.
4. Geen gelijktijdig gebruik van hoge doses corticosteroïden (gelijktijdig gebruik van corticosteroïden). UITZONDERING: Patiënten kunnen chronische steroïden gebruiken (maximale dosis 10 mg prednison-equivalent per dag) als ze worden gegeven voor andere aandoeningen dan myeloom, d.w.z. bijnierinsufficiëntie, reumatoïde artritis, enz.
5. Momenteel actieve, klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie of baseline QTcF van > 470.
6. Niet in staat om capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, of volledige darmobstructie.

7. Geschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan registratie en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd;
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder huidig ​​bewijs van ziekte; of
   • Adequaat behandeld borst- of cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
8. Perifere neuropathie Graad > 2 bij klinisch onderzoek binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
9. Ongecontroleerde diabetes mellitus.
10. Momenteel actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling).
11. Gebruik van antibiotica voor behandeling van infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
12. Recente infectie waarvoor systemische behandeling nodig was die binnen 14 dagen na registratie werd voltooid.

13. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie.

    Opmerking: proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben.

14. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
15. Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ibrutinib een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer kregen of patiënten die continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer nodig hebben (bijlage II).
16. Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C) volgens de Child-Pugh-classificatie (bijlage III).
17. Borstvoeding gevend of zwanger
18. Grote operatie binnen 4 weken voor aanmelding
19. Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand of hemofilie).
20. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen: voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten
21. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
23. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost naar CTCAE versie 5.0, graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia.