Étude de l'ibrutinib en association avec Revlimid/Dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans
2. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (annexe I).

3. Myélome multiple (MM) symptomatique (tel que défini par les critères révisés de l'IMWG) avec maladie mesurable, défini ici comme ayant au moins l'un des éléments suivants :

   • Protéine monoclonale sérique ≥ 0,5 g/dL
   • ≥ 200 mg de protéine monoclonale dans l'urine lors d'une électrophorèse de 24 heures
   • Chaîne légère libre (CLL) d'immunoglobuline sérique : FLC impliquée ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) ET rapport anormal des immunoglobulines sériques kappa sur chaîne légère libre lambda.
4. Au moins 1 traitement antérieur avec une progression démontrée de la maladie suivant la ligne de traitement la plus récente.

5. Progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier régime thérapeutique ou incapacité à obtenir une réponse minimale lors du dernier traitement (selon l'IMWG).

   • Les patients ne doivent pas avoir progressé sous lénalidomide à une dose supérieure à 10 mg

6. Aucun traitement antérieur avec l'ibrutinib ou tout autre médicament inhibiteur de la protéine kinase ou médicament ciblant la voie de transduction du signal du récepteur des cellules b (BCR).
7. Les patients ayant déjà reçu du daratumumab et une allogreffe de cellules souches sont inclus.
8. TP/INR

9. Fonction hématologique adéquate indépendante de la transfusion et du soutien du facteur de croissance pendant au moins 7 jours avant l'enregistrement, à l'exception du G-CSF pégylé (pegfilgrastim) et de la darbopoïtine qui nécessitent au moins 14 jours avant le dépistage et l'inscription définis comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 indépendamment du soutien du facteur de croissance.
   • Numération plaquettaire indépendante de la transfusion ≥75 000/mm3 (ou ≥50 000/mm3 si l'atteinte de la moelle osseuse est ≥50%).
   • Taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dL, indépendamment du soutien transfusionnel.

10. Les valeurs biochimiques doivent être dans les limites suivantes dans les 7 jours précédant l'enregistrement

    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique).
    • Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou DFG > 30 ml/min sur la base soit du débit de filtration glomérulaire estimé (Crockcoft Gault) soit du DFG mesuré à partir d'un échantillon d'urine de 24 heures. Les participants à l'étude avec un DFG de 30 à 50 ml/min seront traités conformément aux instructions du fabricant avec du lénalidomide à 10 mg plutôt qu'à 25 mg.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF).
12. Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres procédures du protocole.
13. Un test de grossesse négatif sera exigé pour toutes les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant l'inscription. L'allaitement au sein n'est pas autorisé.

14. Exigences de fertilité

    • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moins 7 jours avant le début du traitement médicamenteux.
    • Le sujet masculin doit utiliser une méthode de contraception de barrière efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose s'il est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer.
    • Les patientes doivent être soit ménopausées, sans règles ≥ 2 ans, stérilisées chirurgicalement, disposées à utiliser deux méthodes de contraception de barrière adéquates pour prévenir la grossesse, soit accepter de s'abstenir de toute activité sexuelle à partir du dépistage et pendant 90 jours après le traitement par le lénalidomide
    • Les patientes en âge de procréer doivent accepter de se conformer aux exigences des tests de fertilité et de grossesse dictées par le programme Rev-Assist.
15. Volonté de fournir des échantillons de sang et de tissus à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de : polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, syndrome des modifications de la protéine M et de la peau (POEMS), myélome ostéoscléreux, syndrome de Crow-Fukase, amylose primaire ou leucémie à plasmocytes.
2. Radiothérapie dans les 21 jours suivant l'inscription. Cependant, si la porte d'irradiation était localisée sur une seule lésion ou un seul site de fracture et couverte par ≤ 5 % de la réserve de moelle osseuse (selon l'estimation de l'investigateur), le sujet peut être inscrit quelle que soit la date de fin de la radiothérapie.

3. Chimiothérapie antérieure :

   • Les alkylants (par ex. melphalan, cyclophosphamide) ≤ 21 jours avant l'enregistrement et/ou anticorps monoclonal ≤ 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude.
   • Anthracyclines ≤ 21 jours avant l'enregistrement.
   • Corticostéroïdes à forte dose, médicaments immunomodulateurs (thalidomide ou lénalidomide) ou inhibiteurs du protéasome (bortézomib ou carfilzomib) ≤ 14 jours avant l'enregistrement.
4. Pas de corticostéroïdes concomitants à forte dose (utilisation concomitante de corticostéroïdes). EXCEPTION : Les patients peuvent être sous stéroïdes chroniques (dose maximale de 10 mg/jour d'équivalent prednisone) s'ils sont administrés pour des troubles autres que le myélome, c'est-à-dire une insuffisance surrénalienne, une polyarthrite rhumatoïde, etc.
5. Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant l'inscription ou un QTcF initial > 470.
6. Incapacité à avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou une occlusion intestinale complète.

7. Antécédents de malignité, à l'exception de ce qui suit :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente depuis plus de 3 ans avant l'enregistrement et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant ;
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie ; ou alors
   • Carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
8. Neuropathie périphérique Grade > 2 à l'examen clinique dans les 14 jours précédant l'inscription.
9. Diabète sucré non contrôlé.
10. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre actuellement active non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
11. Utilisation d'antibiotiques pour le traitement de l'infection dans les 14 jours précédant l'enregistrement
12. Infection récente nécessitant un traitement systémique terminé dans les 14 jours suivant l'enregistrement.

13. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) ou toute infection systémique active non contrôlée.

    Remarque : Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans les 14 jours précédant l'enregistrement.

14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
15. Patients ayant reçu un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose d'ibrutinib ou patient nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A (annexe II).
16. Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative (Child-Pugh classe B ou C) selon la classification de Child Pugh (Annexe III).
17. Allaitante ou enceinte
18. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
19. Troubles hémorragiques connus (par ex. la maladie de von Willebrand ou l'hémophilie).
20. Allergies et effets indésirables des médicaments : antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
21. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
22. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement systémique d'organe mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
23. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues selon la version CTCAE 5.0, grade 0 ou 1, à l'exception de l'alopécie.