Badanie ibrutynibu w skojarzeniu z Revlimidem/deksametazonem w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety ≥ 18 lat
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Załącznik I).

3. Objawowy szpiczak mnogi (MM) (zgodnie z definicją poprawionych kryteriów IMWG) z mierzalną chorobą, zdefiniowany tutaj jako posiadający co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Białko monoklonalne w surowicy ≥ 0,5 g/dl
   • ≥200 mg białka monoklonalnego w moczu w 24-godzinnej elektroforezie
   • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny (FLC): zajęty FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny kappa do lambda w surowicy.
4. Co najmniej 1 wcześniejsza terapia z wykazaną progresją choroby po ostatniej linii leczenia.

5. Progresja choroby w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniego schematu terapeutycznego lub nieosiągnięcie minimalnej odpowiedzi podczas ostatniego leczenia (wg IMWG).

   • U pacjentów leczonych lenalidomidem w dawce większej niż 10 mg nie powinno dojść do progresji

6. Brak wcześniejszego leczenia ibrutynibem lub jakimkolwiek innym lekiem hamującym kinazę białkową lub lekiem ukierunkowanym na szlak transdukcji sygnału receptora komórek b (BCR).
7. Uwzględniono pacjentów z wcześniejszym daratumumabem i allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.
8. PT/INR

9. Odpowiednia czynność hematologiczna niezależna od transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 7 dni przed rejestracją, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastymu) i darbopoeityny, które wymagają co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i włączeniem, zdefiniowane jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/mm3 niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu.
   • Liczba płytek krwi niezależna od transfuzji ≥75 000/mm3 (lub ≥50 000/mm3, jeśli zajęcie szpiku kostnego wynosi ≥50%).
   • Poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl, niezależnie od wspomagania transfuzji.

10. Wartości biochemiczne muszą mieścić się w następujących granicach w ciągu 7 dni przed rejestracją

    • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN).
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego).
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 x GGN lub GFR > 30 ml/min na podstawie oszacowanej szybkości przesączania kłębuszkowego (Crockcoft Gault) lub zmierzonego GFR z 24-godzinnej próbki moczu. Uczestnicy badania z GFR 30-50 ml/min będą leczeni zgodnie z instrukcją producenta lenalidomidem w dawce 10 mg zamiast 25 mg.
11. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego formularza świadomej zgody (ICF).
12. Umiejętność przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych procedur protokołu.
13. Ujemny test ciążowy będzie wymagany dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed rejestracją. Karmienie piersią jest zabronione.

14. Wymagania dotyczące płodności

    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
    • Mężczyzna musi stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, jeśli jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym.
    • Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować ≥ 2 lat, wysterylizowane chirurgicznie, chętne do stosowania dwóch odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności seksualnej począwszy od badania przesiewowego i przez 90 dni po leczeniu lenalidomidem
    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących płodności i testu ciążowego narzuconych przez program Rev-Assist.
15. Gotowość do dostarczenia próbek krwi i tkanek do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza historia: polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, zespołu białek M i zmian skórnych (POEMS), szpiczaka osteosklerotycznego, zespołu Crow-Fukazy, pierwotnej amyloidozy lub białaczki plazmatycznej.
2. Radioterapia w ciągu 21 dni od rejestracji. Jeśli jednak wrota promieniowania były zlokalizowane w miejscu pojedynczej zmiany lub złamania i obejmowały ≤ 5% rezerwy szpiku kostnego (wg szacunków badacza), pacjenta można włączyć niezależnie od daty zakończenia radioterapii.

3. Wcześniejsza chemioterapia:

   • alkilatory (np. melfalan, cyklofosfamid) ≤ 21 dni przed rejestracją i/lub przeciwciało monoklonalne ≤ 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
   • Antracykliny ≤ 21 dni przed rejestracją.
   • Kortykosteroidy w dużych dawkach, leki immunomodulujące (talidomid lub lenalidomid) lub inhibitory proteasomu (bortezomib lub karfilzomib) ≤ 14 dni przed rejestracją.
4. Brak jednoczesnego stosowania dużych dawek kortykosteroidów (jednoczesne stosowanie kortykosteroidów). WYJĄTEK: Pacjenci mogą być przewlekle sterydami (maksymalna dawka równoważna 10 mg/dobę prednizonu), jeśli otrzymują je z powodu chorób innych niż szpiczak, tj. niedoczynności kory nadnerczy, reumatoidalnego zapalenia stawów itp.
5. obecnie czynna, klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją lub wyjściowa QTcF > 470.
6. Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit.

7. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ponad 3 lata przed rejestracją i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu;
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez aktualnych dowodów choroby; lub
   • Odpowiednio leczony rak piersi lub szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby.
8. Neuropatia obwodowa Stopień > 2 w badaniu klinicznym w ciągu 14 dni przed rejestracją.
9. Niekontrolowana cukrzyca.
10. Obecnie aktywne ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne, które nie jest kontrolowane (zdefiniowane jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z zakażeniem i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia).
11. Stosowanie antybiotyków w leczeniu infekcji w ciągu 14 dni przed rejestracją
12. Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, które zostało zakończone w ciągu 14 dni od rejestracji.

13. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakiekolwiek niekontrolowane czynne zakażenie ogólnoustrojowe.

    Uwaga: Pacjenci, u których uzyskano dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w ciągu 14 dni przed rejestracją.

14. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
15. Pacjenci, którzy otrzymali silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub pacjenci wymagający ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A (Załącznik II).
16. Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha) zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (Załącznik III).
17. Karmiących lub w ciąży
18. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
19. Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia).
20. Alergie i niepożądane reakcje na leki: historia alergii na badane składniki leku
21. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
22. Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
23. Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia.