Estudo de Ibrutinibe em Combinação com Revlimid/Dexametasona em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Apêndice I).

3. Mieloma múltiplo sintomático (MM) (conforme definido pelos critérios revisados ​​do IMWG) com doença mensurável, definida aqui como tendo pelo menos um dos seguintes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas
   • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica (FLC): FLC envolvida ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) E proporção de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal.
4. Pelo menos 1 terapia anterior com progressão da doença demonstrada seguindo a linha de tratamento mais recente.

5. Progressão da doença dentro de 60 dias após a conclusão do último regime terapêutico ou falha em obter resposta mínima durante o último tratamento (de acordo com o IMWG).

   • Os pacientes não devem ter progredido com lenalidomida em dose superior a 10 mg

6. Nenhum tratamento anterior com ibrutinibe ou qualquer outro medicamento inibidor de proteína quinase ou medicamento direcionado à via de transdução de sinal do receptor de células b (BCR).
7. Pacientes com daratumumabe prévio e transplante alogênico de células-tronco estão incluídos.
8. PT/INR

9. Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por pelo menos 7 dias antes do registro, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbopoeitina que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e inscrição definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm3 independente do suporte do fator de crescimento.
   • Contagens de plaquetas independentes de transfusão ≥75.000/mm3 (ou ≥50.000/mm3 se o envolvimento da medula óssea for ≥50%).
   • Nível de hemoglobina ≥ 8 g/dL, independente do suporte transfusional.

10. Os valores bioquímicos devem estar dentro dos seguintes limites dentro de 7 dias antes do registro

    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática).
    • Creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou TFG > 30 ml/min com base na taxa de filtração glomerular estimada (Crockcoft Gault) ou TFG medida a partir de amostra de urina de 24 horas. Os participantes do estudo com GFR 30-50 ml/min serão tratados de acordo com as instruções do fabricante com lenalidomida 10 mg em vez de 25 mg.
11. Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito.
12. Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros procedimentos de protocolo.
13. Um teste de gravidez negativo será exigido para todas as mulheres com potencial para engravidar dentro de 7 dias antes do registro. A amamentação não é permitida.

14. Requisitos de fertilidade

    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo pelo menos 7 dias antes de iniciar o tratamento com drogas.
    • Indivíduo do sexo masculino deve usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose se for sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar.
    • Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, sem menstruação ≥ 2 anos, esterilizadas cirurgicamente, dispostas a usar dois métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concordar em se abster de atividade sexual a partir da triagem e por 90 dias após o tratamento com lenalidomida
    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em cumprir os requisitos de teste de fertilidade e gravidez ditados pelo programa Rev-Assist.
15. Disposição para fornecer amostras de sangue e tecido para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

1. História prévia de: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e síndrome de alterações cutâneas (POEMS), mieloma osteoesclerótico, síndrome de Crow-Fukase, amiloidose primária ou leucemia de células plasmáticas.
2. Radioterapia até 21 dias após o registro. No entanto, se o portal de radiação foi localizado em uma única lesão ou local de fratura e coberto por ≤ 5% da reserva de medula óssea (por estimativa do investigador), o indivíduo pode ser inscrito independentemente da data final da radioterapia.

3. Quimioterapia prévia:

   • Alquiladores (por exemplo melfalano, ciclofosfamida) ≤ 21 dias antes do registro e/ou anticorpo monoclonal ≤ 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo.
   • Antraciclinas ≤ 21 dias antes do registro.
   • Corticosteróides em altas doses, drogas imunomoduladoras (talidomida ou lenalidomida) ou inibidores de proteassoma (bortezomibe ou carfilzomibe) ≤ 14 dias antes do registro.
4. Sem altas doses concomitantes de corticosteroides (uso concomitante de corticosteroides). EXCEÇÃO: Os pacientes podem estar em uso crônico de esteróides (dose máxima equivalente a 10 mg/dia de prednisona) se estiverem sendo administrados para outros distúrbios além do mieloma, ou seja, insuficiência adrenal, artrite reumatóide, etc.
5. Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do registro ou QTcF basal de > 470.
6. Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa.

7. História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por mais de 3 anos antes do registro e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente;
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência atual da doença; ou
   • Carcinoma de mama ou cervical adequadamente tratado in situ sem evidência atual da doença.
8. Neuropatia periférica Grau > 2 no exame clínico até 14 dias antes do registro.
9. Diabetes melito não controlado.
10. Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica atualmente ativa não controlada (definida como a exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
11. Uso de antibióticos para tratamento de infecção nos 14 dias anteriores ao registro
12. Infecção recente requerendo tratamento sistêmico concluído em até 14 dias após o registro.

13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.

    Nota: Indivíduos que são positivos para anticorpo central de hepatite B, antígeno de superfície de hepatite B ou anticorpo de hepatite C devem ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) dentro de 14 dias antes do registro.

14. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro.
15. Pacientes que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou paciente que requer tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A (Apêndice II).
16. Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (Child-Pugh classe B ou C) de acordo com a classificação de Child Pugh (Apêndice III).
17. Lactantes ou grávidas
18. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do registro
19. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por ex. doença de von Willebrand ou hemofilia).
20. Alergias e reações adversas a medicamentos: história de alergia aos componentes do medicamento em estudo
21. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
22. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção sistêmica de órgão que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
23. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para CTCAE Versão 5.0, Grau 0 ou 1, com exceção de alopecia.