伊布替尼联合来复美/地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的研究

纳入标准：

1. ≥ 18 岁的男性和女性
2. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1（附录 I）。

3. 具有可测量疾病的症状性多发性骨髓瘤 (MM)（根据修订的 IMWG 标准定义），此处定义为具有以下至少一项：

   • 血清单克隆蛋白 ≥ 0.5 g/dL
   • 24 小时电泳尿液中≥200 mg 单克隆蛋白
   • 血清免疫球蛋白游离轻链 (FLC)：涉及 FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) 并且血清免疫球蛋白 kappa 与 lambda 游离轻链比率异常。
4. 在最近的一系列治疗后，至少有 1 次先前治疗证明疾病进展。

5. 最后一次治疗方案完成后 60 天内疾病进展或在最后一次治疗时未能达到最小反应（根据 IMWG）。

   • 患者在服用剂量超过 10 毫克的来那度胺时不应出现进展

6. 之前未使用依鲁替尼或任何其他蛋白激酶抑制药物或靶向 b 细胞受体 (BCR) 信号转导通路的药物进行治疗。
7. 既往接受过达雷妥尤单抗和同种异体干细胞移植的患者也包括在内。
8. PT/INR

9. 在注册前至少 7 天具有独立于输血和生长因子支持的足够血液学功能，聚乙二醇化 G-CSF（聚乙二醇非格司亭）和 darbopoeitin 除外，它们需要在筛选和注册前至少 14 天定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1000/mm3，与生长因子支持无关。
   • 与输血无关的血小板计数≥75,000/mm3（如果骨髓受累≥50%，则≥50,000/mm3）。
   • 血红蛋白水平 ≥ 8 g/dL，独立于输血支持。

10. 注册前7天内生化值必须在以下范围内

    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起的）。
    • 根据估计的肾小球滤过率 (Crockcoft Gault) 或 24 小时尿样测量的 GFR，血清肌酐≤ 2 x ULN 或 GFR > 30 ml/min。 GFR 为 30-50 毫升/分钟的研究参与者将根据制造商的说明使用 10 毫克而不是 25 毫克的来那度胺进行治疗。
11. 能够理解并愿意签署书面知情同意书 (ICF)。
12. 能够遵守研究访问时间表和其他协议程序。
13. 所有有生育能力的女性在注册前 7 天内都需要进行阴性妊娠试验。 不允许母乳喂养。

14. 生育要求

    • 有生育潜力的女性患者必须在开始治疗药物前至少 7 天进行妊娠试验阴性。
    • 男性受试者必须在研究期间和最后一次给药后的 3 个月内使用有效的屏障避孕方法，如果与有生育能力的女性发生性关系。
    • 女性患者必须是绝经后、无月经 ≥ 2 年、手术绝育、愿意使用两种足够的屏障避孕方法来预防怀孕，或同意从筛查开始到来那度胺治疗后 90 天内戒除性活动
    • 具有生育潜力的女性患者必须同意遵守 Rev-Assist 计划规定的生育力和妊娠测试要求。
15. 愿意为相关研究目的提供血液和组织样本

排除标准：

1. 既往病史：多发性神经病、器官肿大、内分泌病、M 蛋白和皮肤改变 (POEMS) 综合征、骨硬化性骨髓瘤、Crow-Fukase 综合征、原发性淀粉样变性或浆细胞白血病。
2. 登记后 21 天内进行放射治疗。 然而，如果放射入射局限于单个病灶或骨折部位，并且覆盖了≤ 5% 的骨髓储备（根据研究者估计），则无论放射治疗的结束日期如何，受试者都可以入组。

3. 化疗前：

   • 烷化剂（例如 马法兰、环磷酰胺）在注册前 ≤ 21 天和/或单克隆抗体在研究治疗首次给药前 ≤ 6 周。
   • 蒽环类药物 ≤ 注册前 21 天。
   • 注册前 14 天内使用高剂量皮质类固醇、免疫调节药物（沙利度胺或来那度胺）或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）。
4. 没有伴随的高剂量皮质类固醇（同时使用皮质类固醇）。 例外：如果患者因骨髓瘤以外的疾病（即肾上腺功能不全、类风湿性关节炎等）而服用慢性类固醇（最大剂量为 10 毫克/天泼尼松当量）。
5. 当前活跃的、具有临床意义的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭；或注册前 6 个月内有心肌梗塞、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史，或基线 QTcF > 470。
6. 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除术或完全性肠梗阻。

7. 既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在注册前 3 年以上没有已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低；
   • 充分治疗非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑，目前没有疾病证据；要么
   • 充分治疗的原位乳腺癌或宫颈癌，目前没有疾病证据。
8. 注册前 14 天内临床检查的周围神经病变等级 > 2。
9. 不受控制的糖尿病。
10. 目前活跃的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染未得到控制（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，但仍无改善）。
11. 注册前 14 天内使用抗生素治疗感染
12. 需要在注册后 14 天内完成全身治疗的近期感染。

13. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性感染丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 或任何不受控制的活动性全身感染。

    注：乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性的受试者必须在注册前14天内的聚合酶链反应（PCR）结果为阴性。

14. 注册前 6 个月内有中风或颅内出血史。
15. 在伊布替尼首次给药前 7 天内接受强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗的患者或需要用强 CYP3A 抑制剂持续治疗的患者（附录 II）。
16. 根据 Child Pugh 分类（附录 III），当前处于活动状态且有临床意义的肝功能损害（Child-Pugh B 级或 C 级）。
17. 哺乳期或怀孕
18. 注册前 4 周内进行过大手术
19. 已知的出血性疾病（例如 von Willebrand 病或血友病）。
20. 过敏和药物不良反应：研究药物成分的过敏史
21. 在研究药物首次给药后 4 周内接种了活的减毒疫苗。
22. 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，可能危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中。
23. 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为 CTCAE 5.0 版 0 级或 1 级未解决，脱发除外。