Tutkimus ibrutinibistä yhdistelmänä Revlimidin/deksametasonin kanssa uusiutuneessa/refraktaarisessa multippeli myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset ≥ 18 vuotta
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (Liite I).

3. Oireinen multippeli myelooma (MM) (määritelty tarkistetuilla IMWG-kriteereillä), jolla on mitattavissa oleva sairaus, jolla on tässä määritelty vähintään yksi seuraavista:

   • Seerumin monoklonaalinen proteiini ≥ 0,5 g/dl
   • ≥200 mg monoklonaalista proteiinia virtsassa 24 tunnin elektroforeesissa
   • Seerumin immunoglobuliiniton kevyt ketju (FLC): mukana FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) JA epänormaali seerumin immunoglobuliinin kappa-lambda-vapaiden kevytketjujen suhde.
4. Vähintään yksi aikaisempi hoito, jonka on osoitettu etenevän viimeisimmän hoitolinjan jälkeen.

5. Taudin eteneminen 60 päivän sisällä viimeisen hoito-ohjelman päättymisestä tai minimaalisen vasteen epäonnistuminen viimeisen hoidon aikana (IMWG:n mukaan).

   • Lenalidomidin annoksen yli 10 mg:n annoksen ei pitäisi olla edennyt potilailla

6. Ei aikaisempaa hoitoa ibrutinibillä tai millään muulla proteiinikinaasia inhiboivalla lääkkeellä tai lääkkeellä, joka kohdistuu b-solureseptorin (BCR) signaalinsiirtoreittiin.
7. Mukana ovat potilaat, joille on aiemmin tehty daratumumabi ja allogeeninen kantasolusiirto.
8. PT/INR

9. Riittävä hematologinen toiminta, joka on riippumaton verensiirrosta ja kasvutekijätuesta vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä, lukuun ottamatta pegyloitua G-CSF:ää (pegfilgrastiimi) ja darbopoeitiinia, jotka vaativat vähintään 14 päivää ennen seulontaa ja rekisteröintiä seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/mm3 kasvutekijän tuesta riippumatta.
   • Verisiirrosta riippumaton verihiutaleiden määrä ≥75 000/mm3 (tai ≥50 000/mm3, jos luuytimen vaikutus on ≥50 %).
   • Hemoglobiinitaso ≥ 8 g/dl verensiirrosta riippumatta.

10. Biokemiallisten arvojen on oltava seuraavien rajojen sisällä 7 päivää ennen rekisteröintiä

    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin maksasta).
    • Seerumin kreatiniini ≤ 2 x ULN tai GFR > 30 ml/min perustuen joko arvioituun glomerulaariseen suodatusnopeuteen (Crockcoft Gault) tai 24 tunnin virtsanäytteestä mitattuun GFR:ään. Tutkimukseen osallistujia, joiden GFR on 30-50 ml/min, hoidetaan valmistajan ohjeiden mukaisesti lenalidomidilla 10 mg 25 mg:n sijaan.
11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF).
12. Kyky noudattaa opintovierailuaikataulua ja muita protokollamenettelyjä.
13. Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Imetys ei ole sallittua.

14. Hedelmällisyysvaatimukset

    • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti vähintään 7 päivää ennen lääkityksen aloittamista.
    • Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen, jos hän on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa.
    • Naispotilaiden on oltava joko postmenopausaalisia, kuukautisia ≥ 2 vuotta, kirurgisesti steriloituja, valmiita käyttämään kahta riittävää estettä ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tai suostumaan pidättymään seksuaalisesta toiminnasta seulonnasta alkaen ja 90 päivää lenalidomidihoidon jälkeen
    • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava noudattamaan Rev-Assist-ohjelman määräämiä hedelmällisyys- ja raskaustestivaatimuksia.
15. Halukkuus toimittaa veri- ja kudosnäytteitä korrelatiivisiin tutkimustarkoituksiin

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi historia: polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, M-proteiini- ja ihomuutosoireyhtymä (POEMS), osteoskleroottinen myelooma, Crow-Fukasen oireyhtymä, primaarinen amyloidoosi tai plasmasoluleukemia.
2. Sädehoito 21 päivän sisällä ilmoittautumisesta. Jos säteilyportaali kuitenkin sijoittui yhteen vaurio- tai murtumakohtaan ja sen peitto on ≤ 5 % luuydinreservistä (tutkijan arvion mukaan), tutkittava voidaan ottaa mukaan sädehoidon päättymispäivästä riippumatta.

3. Aikaisempi kemoterapia:

   • Alkylaattorit (esim. melfalaani, syklofosfamidi) ≤ 21 päivää ennen rekisteröintiä ja/tai monoklonaalinen vasta-aine ≤ 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon antamista.
   • Antrasykliinit ≤ 21 päivää ennen rekisteröintiä.
   • Suuriannoksiset kortikosteroidit, immuunijärjestelmää säätelevät lääkkeet (talidomidi tai lenalidomidi) tai proteasomiestäjät (bortetsomibi tai karfiltsomibi) ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä.
4. Ei samanaikaista suuriannoksisia kortikosteroideja (kortikosteroidien samanaikainen käyttö). POIKKEUS: Potilaat voivat käyttää kroonisia steroideja (maksimiannos 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia), jos heille annetaan muita sairauksia kuin myelooma, kuten lisämunuaisten vajaatoiminta, nivelreuma jne.
5. Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireelliset rytmihäiriöt tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kuten New York Heart Associationin toiminnallinen luokittelu on määritelty; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä tai QTcF lähtötilanteessa > 470.
6. Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai täydellinen suolitukos.

7. Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

   • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta yli 3 vuoden ajan ennen rekisteröintiä ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri on katsonut olevan pieni;
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta; tai
   • Riittävästi hoidettu rinta- tai kohdunkaulansyöpä in situ ilman tämänhetkisiä merkkejä sairaudesta.
8. Perifeerinen neuropatia Aste > 2 kliinisessä tutkimuksessa 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
9. Hallitsematon diabetes mellitus.
10. Tällä hetkellä aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole hallinnassa (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi oireiksi ja ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
11. Antibioottien käyttö infektion hoitoon 14 vrk ennen ilmoittautumista
12. Äskettäinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, joka saatiin päätökseen 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä.

13. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai aktiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.

    Huomautus: Koehenkilöillä, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) -tulos 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.

14. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
15. Potilaat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää 7 päivän aikana ennen ensimmäistä ibrutinibiannosta tai potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A-estäjillä (liite II).
16. Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B tai C) Child Pugh -luokituksen mukaan (liite III).
17. Imettävä tai raskaana oleva
18. Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
19. Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti tai hemofilia).
20. Allergiat ja haittavaikutukset: allergiat tutkimuslääkkeiden komponenteille
21. Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
22. Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.
23. Aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet CTCAE-versioon 5.0, asteeseen 0 tai 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.