Изучение ибрутиниба в комбинации с ревлимидом/дексаметазоном при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение I).

3. Симптоматическая множественная миелома (ММ) (в соответствии с пересмотренными критериями IMWG) с поддающимся измерению заболеванием, определяемым здесь как наличие хотя бы одного из следующего:

   • Моноклональный белок сыворотки ≥ 0,5 г/дл
   • ≥200 мг моноклонального белка в моче при 24-часовом электрофорезе
   • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке (FLC): участие FLC ≥ 10 мг/дл (≥ 100 мг/л) И аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа в сыворотке к лямбда.
4. По крайней мере, 1 предшествующая терапия с продемонстрированным прогрессированием заболевания после самой последней линии лечения.

5. Прогрессирование заболевания в течение 60 дней после завершения последнего терапевтического режима или невозможность достижения минимального ответа при последнем лечении (согласно IMWG).

   • У пациентов не должно было прогрессировать при приеме леналидомида в дозе более 10 мг.

6. Отсутствие предшествующего лечения ибрутинибом или любым другим препаратом, ингибирующим протеинкиназу, или препаратом, нацеленным на путь передачи сигнала рецептора b-клеток (BCR).
7. Включены пациенты с предшествующей трансплантацией даратумумаба и аллогенной трансплантацией стволовых клеток.
8. PT/INR

9. Адекватная гематологическая функция, не зависящая от переливания крови и поддержки фактора роста в течение не менее 7 дней до регистрации, за исключением пегилированного G-CSF (пегфилграстим) и дарбопоэтина, для которых требуется не менее 14 дней до скрининга и включения в исследование, определяемое как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3 независимо от поддержки факторами роста.
   • Независимое от трансфузии количество тромбоцитов ≥75 000/мм3 (или ≥50 000/мм3 при поражении костного мозга ≥50%).
   • Уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл, независимо от трансфузионной поддержки.

10. Биохимические показатели должны быть в следующих пределах в течение 7 дней до регистрации

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ULN (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения).
    • Креатинин сыворотки ≤ 2 x ULN или СКФ > 30 мл/мин на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (Crockcoft Gault) или измеренной СКФ в 24-часовом образце мочи. Участники исследования со СКФ 30–50 мл/мин будут получать леналидомид в дозе 10 мг, а не 25 мг, согласно инструкции производителя.
11. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (ICF).
12. Способность соблюдать график учебных визитов и другие протокольные процедуры.
13. Отрицательный тест на беременность потребуется для всех женщин детородного возраста в течение 7 дней до регистрации. Грудное вскармливание не допускается.

14. Требования к фертильности

    • Пациентки женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность не менее чем за 7 дней до начала лечения препаратами.
    • Субъект мужского пола должен использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, если он ведет половую жизнь с женщиной детородного возраста.
    • Пациенты женского пола должны быть в постменопаузе, без менструаций ≥ 2 лет, стерилизованы хирургическим путем, готовы использовать два адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности или согласиться воздерживаться от половой жизни, начиная с скрининга и в течение 90 дней после лечения леналидомидом.
    • Женщины-пациенты детородного возраста должны согласиться соблюдать требования к тестам на фертильность и беременность, установленные программой Rev-Assist.
15. Готовность предоставить образцы крови и тканей для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

1. В анамнезе: полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, синдром М-белка и изменений кожи (POEMS), остеосклеротическая миелома, синдром Кроу-Фукасе, первичный амилоидоз или лейкемия плазматических клеток.
2. Лучевая терапия в течение 21 дня после регистрации. Однако, если лучевой портал был локализован в одном месте поражения или перелома и покрывался ≤ 5% резерва костного мозга (по оценке исследователя), субъект может быть включен в исследование независимо от даты окончания лучевой терапии.

3. Предшествующая химиотерапия:

   • Алкиляторы (например, мелфалан, циклофосфамид) ≤ 21 дня до регистрации и/или моноклональные антитела ≤ 6 недель до первого введения исследуемого препарата.
   • Антрациклины ≤ 21 дня до регистрации.
   • Высокие дозы кортикостероидов, иммуномодулирующих препаратов (талидомид или леналидомид) или ингибиторов протеасом (бортезомиб или карфилзомиб) ≤ 14 дней до регистрации.
4. Отсутствие сопутствующего высоких доз кортикостероидов (одновременное применение кортикостероидов). ИСКЛЮЧЕНИЕ: пациенты могут постоянно принимать стероиды (максимальная доза 10 мг/день, эквивалентная преднизолону), если они получают лечение по поводу заболеваний, отличных от миеломы, т. е. надпочечниковой недостаточности, ревматоидного артрита и т. д.
5. Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до регистрации или исходный QTcF > 470.
6. Невозможность проглатывания капсул или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, например, синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость.

7. История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение более 3 лет до регистрации, которое, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск рецидива;
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без текущих признаков заболевания; или же
   • Адекватно пролеченная карцинома молочной железы или шейки матки in situ без текущих признаков заболевания.
8. Периферическая невропатия > 2 степени при клиническом обследовании в течение 14 дней до регистрации.
9. Неконтролируемый сахарный диабет.
10. Активная в настоящее время системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, не контролируемая (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).
11. Использование антибиотиков для лечения инфекции в течение 14 дней до регистрации
12. Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которое было завершено в течение 14 дней после регистрации.

13. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ) или любая неконтролируемая активная системная инфекция.

    Примечание. Субъекты с положительным результатом на ядерное антитело гепатита В, поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 14 дней до регистрации.

14. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до постановки на учет.
15. Пациенты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A (Приложение II).
16. Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью) по классификации Чайлд-Пью (Приложение III).
17. Кормящие или беременные
18. Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
19. Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия).
20. Аллергии и нежелательные реакции на лекарства: история аллергии на изучаемые компоненты препарата
21. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
22. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или системная дисфункция органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
23. Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как неразрешившаяся до CTCAE версии 5.0, степени 0 или 1, за исключением алопеции.