Undersøgelse af Ibrutinib i kombination med Revlimid/Dexamethason ved recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (bilag I).

3. Symptomatisk myelomatose (MM) (som defineret af reviderede IMWG-kriterier) med målbar sygdom, defineret her som havende mindst én af følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL
   • ≥200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24 timers elektroforese
   • Serumimmunoglobulin fri let kæde (FLC): involveret FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri let kæde-forhold.
4. Mindst 1 tidligere behandling med påvist sygdomsprogression efter den seneste behandlingslinje.

5. Progression af sygdom inden for 60 dage efter afslutning af sidste terapeutiske regime eller manglende opnåelse af minimal respons under sidste behandling (ifølge IMWG).

   • Patienter bør ikke have udviklet sig med lenalidomid ved en dosis på mere end 10 mg

6. Ingen tidligere behandling med ibrutinib eller noget andet proteinkinaseinhiberende lægemiddel eller lægemiddel rettet mod b-cellereceptor (BCR) signaltransduktionsvejen.
7. Patienter med tidligere daratumumab og allogen stamcelletransplantation er inkluderet.
8. PT/INR

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion uafhængig af transfusion og vækstfaktorstøtte i mindst 7 dage før registrering, med undtagelse af pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin, som kræver mindst 14 dage før screening og tilmelding defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mm3 uafhængig af vækstfaktorstøtte.
   • Transfusionsuafhængigt blodpladetal ≥75.000/mm3 (eller ≥50.000/mm3, hvis knoglemarvspåvirkning er ≥50%).
   • Hæmoglobinniveau ≥ 8 g/dL, uafhængig af transfusionsstøtte.

10. Biokemiske værdier skal være inden for følgende grænser inden for 7 dage før registrering

    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse).
    • Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller GFR > 30 ml/min baseret på enten den estimerede glomerulære filtrationshastighed (Crockcoft Gault) eller målt GFR fra 24-timers urinprøve. Studiedeltagere med GFR 30-50 ml/min vil blive behandlet i henhold til producentens anvisninger med lenalidomid 10 mg i stedet for 25 mg.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF).
12. Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolprocedurer.
13. En negativ graviditetstest vil være påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før registrering. Amning er ikke tilladt.

14. Fertilitetskrav

    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest mindst 7 dage før påbegyndelse af behandling med medicin.
    • Mandlig forsøgsperson skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder.
    • Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale, fri for menstruation ≥ 2 år, kirurgisk steriliserede, villige til at bruge to passende barrierepræventionsmetoder for at forhindre graviditet, eller acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet fra screening og i 90 dage efter lenalidomidbehandling
    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at overholde fertilitets- og graviditetstestkravene dikteret af Rev-Assist-programmet.
15. Vilje til at levere blod- og vævsprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere historie med: Polyneuropati, organomegali, endokrinopati, M-protein og hudforandringer (POEMS) syndrom, osteosklerotisk myelom, Crow-Fukase syndrom, primær amyloidose eller plasmacelleleukæmi.
2. Strålebehandling inden for 21 dage efter registrering. Men hvis strålingsportalen var lokaliseret til en enkelt læsion eller fraktursted og dækket af ≤ 5 % af knoglemarvsreserven (efter investigator-estimat), kan forsøgspersonen blive indskrevet uanset slutdatoen for strålebehandling.

3. Tidligere kemoterapi:

   • Alkylatorer (f.eks. melphalan, cyclophosphamid) ≤ 21 dage før registrering og/eller monoklonalt antistof ≤ 6 uger før første administration af undersøgelsesbehandling.
   • Antracykliner ≤ 21 dage før registrering.
   • Højdosis kortikosteroider, immunmodulerende lægemidler (thalidomid eller lenalidomid) eller proteasomhæmmere (bortezomib eller carfilzomib) ≤ 14 dage før registrering.
4. Ingen samtidig højdosis kortikosteroider (samtidig brug af kortikosteroider). UNDTAGELSE: Patienter kan være på kroniske steroider (maksimal dosis 10 mg/dag prednisonækvivalent), hvis de gives for andre lidelser end myelom, dvs. binyrebarkinsufficiens, reumatoid arthritis, osv.
5. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier eller kongestivt klasse 3 eller 4 hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før registrering eller baseline QTcF på > 470.
6. Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen eller fuldstændig tarmobstruktion.

7. Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i mere end 3 år før registrering og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge;
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden aktuelle tegn på sygdom; eller
   • Tilstrækkeligt behandlet bryst- eller livmoderhalscarcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
8. Perifer neuropati Grad > 2 ved klinisk undersøgelse inden for 14 dage før registrering.
9. Ukontrolleret diabetes mellitus.
10. Aktuelt aktiv systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden forbedring, på trods af passende antibiotika eller anden behandling).
11. Brug af antibiotika til behandling af infektion inden for 14 dage før registrering
12. Nylig infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet inden for 14 dage efter registrering.

13. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.

    Bemærk: Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-antistof, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) inden for 14 dage før registrering.

14. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering.
15. Patienter, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib eller patient, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer (bilag II).
16. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B eller C) i henhold til Child Pugh-klassifikationen (bilag III).
17. Ammende eller gravid
18. Større operation inden for 4 uger før registrering
19. Kendte blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sygdom eller hæmofili).
20. Allergier og uønskede lægemiddelreaktioner: historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
21. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
22. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemisk dysfunktion, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko.
23. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, defineret som ikke løst til CTCAE version 5.0, grad 0 eller 1, med undtagelse af alopeci.