Studie ibrutinibu v kombinaci s Revlimidem/dexamethasonem u relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (příloha I).

3. Symptomatický mnohočetný myelom (MM) (jak je definován revidovanými kritérii IMWG) s měřitelným onemocněním, které je zde definováno jako onemocnění s alespoň jedním z následujících:

   • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl
   • ≥200 mg monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze
   • Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru (FLC): zahrnoval FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/L) A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k volnému lehkému řetězci lambda.
4. Alespoň 1 předchozí terapie s prokázanou progresí onemocnění po poslední linii léčby.

5. Progrese onemocnění do 60 dnů od dokončení posledního terapeutického režimu nebo nedosažení minimální odpovědi při poslední léčbě (podle IMWG).

   • Pacienti by neměli progredovat při léčbě lenalidomidem v dávce vyšší než 10 mg

6. Žádná předchozí léčba ibrutinibem nebo jakýmkoli jiným lékem inhibujícím proteinkinázu nebo lékem zaměřeným na dráhu přenosu signálu receptoru b-buněk (BCR).
7. Jsou zahrnuti pacienti s předchozím daratumumabem a alogenní transplantací kmenových buněk.
8. PT/INR

9. Adekvátní hematologická funkce nezávislá na transfuzi a podpoře růstového faktoru po dobu alespoň 7 dnů před registrací, s výjimkou pegylovaného G-CSF (pegfilgrastimu) a darbopoeitinu, které vyžadují alespoň 14 dní před screeningem a zařazením definovaných jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem.
   • Počet krevních destiček nezávislý na transfuzi ≥75 000/mm3 (nebo ≥50 000/mm3, pokud je postižení kostní dřeně ≥50 %).
   • Hladina hemoglobinu ≥ 8 g/dl, nezávisle na transfuzní podpoře.

10. Biochemické hodnoty musí být v rámci následujících limitů do 7 dnů před registrací

    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu).
    • Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo GFR > 30 ml/min na základě odhadované rychlosti glomerulární filtrace (Crockcoft Gault) nebo naměřené GFR z 24hodinového vzorku moči. Účastníci studie s GFR 30-50 ml/min budou léčeni podle pokynů výrobce lenalidomidem 10 mg spíše než 25 mg.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (ICF).
12. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další protokolové postupy.
13. Negativní těhotenský test bude vyžadován u všech žen ve fertilním věku do 7 dnů před registrací. Kojení není povoleno.

14. Požadavky na plodnost

    • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test nejméně 7 dní před zahájením léčby léky.
    • Muž musí během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku.
    • Pacientky musí být buď po menopauze, bez menstruace ≥ 2 roky, chirurgicky sterilizované, ochotné používat dvě adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění otěhotnění, nebo musí souhlasit s tím, že se zdrží sexuální aktivity počínaje screeningem a po dobu 90 dnů po léčbě lenalidomidem
    • Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním požadavků na test plodnosti a těhotenských testů předepsaných programem Rev-Assist.
15. Ochota poskytnout vzorky krve a tkání pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí anamnéza: Polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, syndrom M-proteinu a kožních změn (POEMS), osteosklerotický myelom, Crow-Fukase syndrom, primární amyloidóza nebo leukémie z plazmatických buněk.
2. Radioterapie do 21 dnů od registrace. Pokud však byla radiační brána lokalizována do jediné léze nebo zlomeniny a pokryta ≤ 5 % rezervy kostní dřeně (odhadem zkoušejícího), subjekt může být zařazen bez ohledu na datum ukončení radioterapie.

3. Předchozí chemoterapie:

   • Alkylátory (např. melfalan, cyklofosfamid) ≤ 21 dní před registrací a/nebo monoklonální protilátka ≤ 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby.
   • Antracykliny ≤ 21 dní před registrací.
   • Vysoké dávky kortikosteroidů, imunomodulačních léků (thalidomid nebo lenalidomid) nebo inhibitorů proteazomu (bortezomib nebo carfilzomib) ≤ 14 dní před registrací.
4. Žádné současné vysoké dávky kortikosteroidů (současné užívání kortikosteroidů). VÝJIMKA: Pacienti mohou být na chronických steroidech (maximální dávka 10 mg/den ekvivalentu prednisonu), pokud jsou podáváni pro jiné poruchy než myelom, tj. adrenální insuficienci, revmatoidní artritidu atd.
5. Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před registrací nebo výchozí QTcF > 470.
6. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce.

7. Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou následujících:

   • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před registrací a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy;
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez současných známek onemocnění; nebo
   • Adekvátně léčený karcinom prsu nebo děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění.
8. Periferní neuropatie Stupeň > 2 při klinickém vyšetření během 14 dnů před registrací.
9. Nekontrolovaný diabetes mellitus.
10. Aktuálně aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná nekontrolovaná infekce (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě).
11. Použití antibiotik k léčbě infekce do 14 dnů před registrací
12. Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena do 14 dnů od registrace.

13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.

    Poznámka: Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR) do 14 dnů před registrací.

14. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací.
15. Pacienti, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu, nebo pacienti, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A (příloha II).
16. Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (Child-Pugh třída B nebo C) podle Child Pugh klasifikace (Příloha III).
17. Kojící nebo těhotná
18. Velká operace do 4 týdnů před registrací
19. Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie).
20. Alergie a nežádoucí reakce na léky: historie alergie na složky studovaného léku
21. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
22. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo orgánová systémová dysfunkce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
23. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na CTCAE verze 5.0, stupeň 0 nebo 1, s výjimkou alopecie.