La variabilità cognitiva nei gemelli monozigoti NF1 e TSC (COVANTT)

Sia la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) che il complesso di sclerosi tuberosa (TSC) sono malattie altamente eterogenee. Le caratteristiche cognitive sembrano variare ampiamente anche tra i membri della famiglia portatori della stessa mutazione. Questa variabilità fenotipica non è ben compresa, ma generalmente si presume che sia causata da geni modificatori che regolano i percorsi interessati. Tuttavia, studi recenti hanno proposto una spiegazione alternativa per la variabilità fenotipica. Studi post mortem hanno dimostrato che le mutazioni di secondo colpo che causano la perdita del secondo allele ('sano') sono più diffuse di quanto si credesse in precedenza. Queste mutazioni con perdita di eterozigosi (LOH) causano la perdita bi-allelica del gene legato alla malattia e sono note per causare l'aspetto grossolano delle caratteristiche somatiche in entrambe le malattie (come i neurofibromi e gli amartomi). Quindi, potrebbe essere l'occorrenza stocastica di mutazioni di secondo colpo nel cervello a essere la causa dei fenotipi cognitivi variabili.

Non è noto indagare fino a che punto queste mutazioni LOH nel cervello contribuiscano al fenotipo e fino a che punto questa variazione sia dovuta a fattori modificatori genetici. I ricercatori propongono quindi di chiarire questa variabilità confrontando la correlazione delle caratteristiche cognitive dei gemelli monozigoti con NF1 o TSC con i gemelli sani nella popolazione. Se i geni modificatori sono la causa della variabilità delle caratteristiche cognitive in NF1 e TSC, i ricercatori si aspettano che la variabilità nei test cognitivi nei gemelli monozigoti sia la stessa dei gemelli monozigoti nella popolazione sana. Tuttavia, se la variabilità è causata dal verificarsi di mutazioni LOH, i ricercatori si aspettano di avere una correlazione inferiore nei nostri pazienti monozigoti rispetto ai gemelli sani.