Den kognitive variasjonen i NF1 og TSC monozygotiske tvillinger (COVANTT)

Både Neurofibromatosis type 1 (NF1) og Tuberous Sclerosis Complex (TSC) er svært heterogene sykdommer. Kognitive egenskaper ser ut til å variere mye selv mellom familiemedlemmer som bærer samme mutasjon. Denne fenotypiske variasjonen er ikke godt forstått, men antas generelt å være forårsaket av modifiseringsgener som regulerer de berørte banene. Nyere studier brakte imidlertid frem en alternativ forklaring på den fenotypiske variasjonen. Post mortem-studier viste at andre treff-mutasjoner som forårsaker tap av den andre ('sunne') allelen er mer utbredt enn tidligere antatt. Disse tapet av heterozygositet (LOH) mutasjoner forårsaker biallelisk tap av det sykdomsbundne genet og er kjent for å forårsake grove somatiske trekk ved begge sykdommer (som nevrofibromer og hamartomer). Derfor kan det være den stokastiske forekomsten av andre-hit-mutasjoner i hjernen som er årsaken til de variable kognitive fenotypene.

Å undersøke i hvilken grad disse LOH-mutasjonene i hjernen bidrar til fenotypen og i hvilken grad denne variasjonen skyldes genetiske modifikasjonsfaktorer er ukjent. Etterforskerne foreslår derfor å belyse denne variabiliteten ved å sammenligne korrelasjonen mellom kognitive trekk ved eneggede tvillinger med NF1 eller TSC med friske tvillinger i befolkningen. Hvis modifiseringsgener er årsaken til variasjonen av kognitive egenskaper i NF1 og TSC, forventer etterforskerne at variasjonen i kognitive tester hos eneggede tvillinger er den samme som eneggede tvillinger i den friske befolkningen. Men hvis variabiliteten er forårsaket av forekomsten av LOH-mutasjoner, forventer etterforskerne å ha en lavere korrelasjon hos våre monozygotiske pasienter sammenlignet med de friske tvillingene.