Uno studio di fase 2 di Cediranib in combinazione con Olaparib nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato, metastatico o non resecabile dei seguenti tipi: (a) carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), (b) carcinoma mammario triplo negativo (TNBC; definito dal recettore degli estrogeni [ER] < 1%, recettore del progesterone [PR] < 1% e HER2 1+ o inferiore mediante immunoistochimica [IHC]; se l'espressione di HER-2 è 2+, è necessario un test di ibridazione in situ fluorescente [FISH] negativo) (c) adenocarcinoma pancreatico (PDAC) , o (d) carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)
• Deve aver ricevuto almeno una linea di trattamento sistemico standard per l'impostazione della malattia localmente avanzata o metastatica del rispettivo tipo di tumore; per NSCLC, è un inibitore PD-1/PD-L1, o chemioterapia contenente platino, o un inibitore della tirosin-chinasi EGFR o un inibitore ALK se è presente una mutazione sensibilizzante; TNBC: chemioterapia contenente platino; PDAC: chemioterapia contenente fluorouracile (5-FU-), gemcitabina o taxano con o senza radioterapia; SCLC: chemioterapia contenente platino per malattia in stadio limitato o esteso
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Le tossicità della terapia precedente (tranne l'alopecia) devono essere risolte a =< grado 1 come da National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0; i pazienti con neuropatia di grado 2 stabile di lunga durata o ipotiroidismo correlato al trattamento precedente di grado 2 che richiedono trattamento, purché T4 libero entro il range normale, possono essere considerati idonei dopo discussione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 50%)
• Aspettativa di vita >= 4 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE
• Clearance della creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale; la clearance della creatinina viene calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Un rapporto proteine ​​urinarie:creatinina < 1 o < 1 g di proteine ​​nella raccolta delle urine delle 24 ore
• Razione normalizzata internazionale (INR) entro i limiti istituzionali di 1,25 x ULN, tranne nei casi in cui sia stato confermato un lupus anticoagulante
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro i limiti istituzionali di 1,25 x ULN, tranne nei casi in cui è stato confermato un anticoagulante lupico
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di cediranib o olaparib
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata definita da T4 libera entro il range normale, senza sintomi di disfunzione tiroidea
• Pressione sanguigna (PA) adeguatamente controllata <140 mmHg (sistolica) e <90 mmHg (diastolica) rilevata in ambito clinico da un medico nelle 2 settimane precedenti l'inizio dello studio; i pazienti con ipertensione possono essere gestiti con un massimo di 3 farmaci antipertensivi; si raccomanda vivamente ai pazienti che assumono 3 farmaci antipertensivi di essere seguiti da un cardiologo o da uno specialista della pressione arteriosa per la gestione della pressione arteriosa durante il protocollo

• I pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio sono considerati ad aumentato rischio di tossicità cardiaca e devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata dall'ecocardiogramma maggiore del limite inferiore normale stabilito dall'istituto (o 55% se la soglia normale non è altrimenti specificata da linee guida istituzionali) ottenute entro 3 mesi

  • Precedente trattamento con antracicline
  • Precedente trattamento con trastuzumab
  • Una classificazione di II della New York Heart Association (NYHA) controllata con il trattamento
  • Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa la radioterapia al cuore
  • Storia di infarto miocardico entro 12 mesi (i pazienti con storia di infarto miocardico entro 6 mesi sono esclusi dallo studio)
• Gli effetti di cediranib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di cediranib e olaparib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Età >= 18 anni. Non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cediranib o olaparib in pazienti < 18 anni di età, escludendoli quindi dall'arruolamento

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto chemioterapia o RT entro 3 settimane prima dell'inizio degli agenti dello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima
• I pazienti non dovrebbero aver ricevuto altri agenti sperimentali nelle ultime 4 settimane

• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea, come rilevato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalle scansioni di risonanza magnetica (MRI), devono essere esclusi da questo studio clinico, poiché la disfunzione neurologica può confondere la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo (AE); lo screening della risonanza magnetica cerebrale (o TC se la risonanza magnetica è controindicata) sarà richiesto per i pazienti con NSCLC ricorrente, TNBC o SCLC; la risonanza magnetica cerebrale (o TC se la risonanza magnetica è controindicata) è richiesta per PDAC se clinicamente sospettata dai sintomi del paziente o dall'esame neurologico; se il paziente dovesse riscontrare metastasi cerebrali, il trattamento delle metastasi cerebrali deve precedere la partecipazione a questo studio; per i pazienti con metastasi cerebrali note e trattate è consentito in questo studio se soddisfano i seguenti criteri:

  • Le lesioni sono migliorate o sono rimaste stabili radiograficamente e clinicamente per almeno 6 settimane dopo il completamento dell'irradiazione cerebrale o della radiochirurgia cerebrale stereotassica e senza steroidi per almeno 6 settimane
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore della segnalazione del VEGF e un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) somministrato in combinazione; a meno che non vengano somministrati in combinazione, i pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore di PARP o un precedente agente inibitore della segnalazione del VEGF sono ammessi dopo aver discusso con il PI
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cediranib o olaparib
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) non sono idonei; i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione
• Uso corrente di prodotti erboristici naturali o altri farmaci alternativi complementari (CAM) o "rimedi popolari"
• Pazienti con neoplasie invasive concomitanti o precedenti negli ultimi 3 anni; sono ammissibili i soggetti con carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato in stadio limitato o carcinoma in situ della mammella o della cervice
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
• Classificazione NYHA di III o IV
• Aritmia cardiaca in atto che richiede l'uso concomitante di farmaci antiaritmici
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva entro 3 anni prima della registrazione

• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa o aneurisma dell'aorta addominale (> 5 cm) o dissezione aortica; se anamnesi nota di aneurisma dell'aorta addominale con >= 4 cm di diametro, devono essere soddisfatti tutti i seguenti requisiti:

  • Sarà richiesta un'ecografia (US) negli ultimi 6 mesi prima della registrazione per documentare che è =<5 cm
  • Il paziente deve essere asintomatico a causa dell'aneurisma
  • La pressione sanguigna deve essere ben controllata come definito in questo protocollo
• Una procedura chirurgica maggiore, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib (sono consentite biopsie percutanee/endobronchiali)
• - Storia di ostruzione intestinale entro 1 mese prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Storia di emottisi o sanguinamento significativo nell'ultimo mese 1 prima dell'arruolamento
• Presenza di cavitazione della lesione polmonare centrale
• Storia di fistola addominale, ascesso intra-addominale o perforazione gastrointestinale nei 3 mesi precedenti l'arruolamento
• I pazienti potrebbero non avere una dipendenza attuale dall'idratazione endovenosa (IV) o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)
• I pazienti possono non avere evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica; è consentita l'anticoagulazione terapeutica per precedenti eventi tromboembolici; l'indicazione clinica per l'anticoagulazione terapeutica deve essere chiaramente documentata prima dell'arruolamento e deve essere discussa con il P.I.; dato l'aumento del rischio di sanguinamento grave da cediranib, i pazienti che assumono un numero di agenti antitrombotici pari o superiore a 2, inclusi ma non limitati a agenti antiaggreganti piastrinici (farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]/aspirina, clopidogrel) , eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), warfarin e un inibitore diretto della trombina, saranno esclusi
• I pazienti possono non avere caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) allo striscio di sangue periferico o alla biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e cediranib hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; a causa del fatto che esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib e cediranib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cediranib e olaparib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cediranib o olaparib; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato; I pazienti HIV positivi con carica virale non rilevabile e conta dei CD4 > 300 e non in terapia antiretrovirale possono essere ammessi dopo aver discusso con il ricercatore principale
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o con l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio