Frazionamento modulato accelerato (SIB-IMRT) per il distretto testa-collo (FAMOSO)

Razionale radiobiologico È stato riscontrato che la sovraespressione di EGFR è coinvolta in due diversi meccanismi di risposta alle radiazioni ionizzanti: il primo è correlato all'aumento del tasso di proliferazione cellulare, il secondo porta a una minore radiosensibilità.

1. Aumento del tasso di proliferazione cellulare Da un'analisi delle evidenze già riportate, abbiamo quantificato l'effetto di un tasso di proliferazione cellulare più elevato dovuto alla sovraespressione di EGFR. Questi risultati sono stati riportati in pazienti affetti da carcinoma squamoso del distretto testa-collo e valutati per lo stato dell'EGFR. In quei pazienti, la recidiva locale è stata confrontata in pazienti con diversa durata del trattamento ma allo stesso frazionamento. Di conseguenza, è stato estrapolato il tempo di raddoppio reale nei sottogruppi con espressione di EGFR alta e bassa. Da questi valori estrapolati, sono state calcolate le dosi equivalenti di ciascun giorno di trattamento non erogato per i pazienti che hanno ricevuto una schedula accelerata. Inoltre, sono state riportate le dosi in relazione alle diverse sedi primarie (orofaringe, laringe, cavo orale, ipofaringe).

   Modifica del tempo di raddoppio (TD) della popolazione di cellule neoplastiche in pazienti con bassa e alta espressione di EGFR.

2. Riduzione della radiosensibilità Sfortunatamente, non è possibile valutare retrospettivamente come i farmaci radiosensibilizzanti possano modificare la radiosensibilità. In realtà, l'efficacia viene valutata sulla base di un effetto complessivo del trattamento ma la radiosensibilità cambia di giorno in giorno nelle radiazioni e nel trattamento farmacologico concomitante. Tuttavia, questi cambiamenti nella radiosensibilità possono essere analizzati in ambito preclinico. In molti rapporti, è stata mostrata una radiosensibilità progressivamente più elevata nelle curve di sopravvivenza cellulare aumentando la concentrazione dell'inibitore dell'EGFR. Tuttavia, le concentrazioni dell'inibitore dell'EGFR non corrispondono alla concentrazione in vivo durante la somministrazione della radioterapia. Fortunatamente, questi dati sono ottenibili dalla curva farmacocinetica di Cetuximab. Pertanto, le curve di sopravvivenza cellulare corrispondenti alla concentrazione del farmaco sono state ottenute eseguendo un'interpolazione grafica. Da queste curve sono stati trovati i parametri giornalieri di radiosensibilità.

Successivamente, mediante modello di calcolo radiobiologico, sono state individuate le dosi giornaliere rispetto alla radiosensibilità giornaliera. Questo frazionamento, progettato sulla farmacocinetica di Cetuximab, è stato calcolato come equivalente al trattamento curativo (70Gy somministrati con schedula convenzionale).

Allo stesso tempo, con questo programma "modulato" ci si aspetta una minore tossicità cutanea a causa della possibile maggiore riparazione cellulare. Dati di farmacocinetica di Cetuximab che abbiamo trovato sulla popolazione: Vmax 4.38mg/h (15.4%), Km 74 g/ml, volume compartimento centrale Vl 2,83 l (18,6%), volume compartimento periferico 2,43 l (56,4%) e clearance intercompartimentale 0,103 l/h (97,2%). Tali parametri rimangono inalterati anche durante terapie prolungate. Le dosi somministrate sono risultate adeguate alla saturazione dei recettori della parete cellulare.

Manca ancora una definizione di sovraespressione di EGFR. Sono stati proposti diversi cut-off per distinguere i pazienti con "alta espressione" dai pazienti con "bassa espressione" di EGFR. In un recente studio l'adozione del frazionamento accelerato ha mostrato un vantaggio per quei pazienti con un'espressione di EGFR>50%. Pertanto, abbiamo adottato questo limite nel nostro studio.