Studio in aperto, multicentrico, in due parti, Ph1 per caratterizzare le farmacocinetiche di una micro-dose endovenosa di [14C]-Tazemetostat (EPZ 6438) e l'ADME di una dose orale di tazemetostat marcata con [14C] nei soggetti Con linfomi a cellule B o tumori solidi Adv

Criterio di inclusione:

1. Maschio ≥ 18 anni di età al momento del consenso
2. Donne di età ≥ 18 anni al momento del consenso e potenzialmente non fertili. Una donna è considerata potenzialmente non fertile se ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) o è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero). Nota: lo stato postmenopausale sarà confermato con il test FSH completato durante il periodo di screening.
3. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
4. Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi

5. Ha SIA linfomi a cellule B confermati istologicamente inclusi ma non limitati a linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare (FL), linfoma a cellule B del mediastino primario (PMBCL), linfoma della zona marginale (MZL), linfoma a cellule del mantello ( MCL) o linfoma di Hodgkin (HL) e ha una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno due linee di terapia standard precedente, tra cui alchilanti/antracicline (a meno che la chemioterapia a base di antracicline non sia controindicata)/terapia a base di anti-CD20 (R-CHOP, rituximab, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina e prednisolone o desametasone, o equivalente per il linfoma non-Hodgkin), E deve essere considerato incapace di beneficiare del trattamento di intensificazione con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), come definito dal rispetto di almeno uno dei i seguenti criteri:

   • Recidivante in seguito a, o refrattario a, precedente ASCT
   • Non ha ottenuto almeno una risposta parziale a un regime di salvataggio standard (ad esempio, R-ICE, rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide o R-DHAP, rituximab, desametasone, citarabina, cisplatino)
   • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa dell'età o di comorbidità significative
   • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa della mancata mobilizzazione di un numero accettabile di cellule staminali emopoietiche
   • Trattamento di intensificazione rifiutato e/o ASCT

   O

6. Tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che è progredito dopo il trattamento con terapie approvate o per il quale non sono disponibili terapie standard
7. Può avere una malattia valutabile o misurabile
8. Tutte le tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si sono risolte a ≤ Grado 1 per CTCAE, versione 4.03 o sono clinicamente stabili, al momento del consenso

9. Tempo tra l'ultima dose dell'ultima terapia e la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Chemioterapia: citotossica - almeno 21 giorni
   2. Chemioterapia: nitrosuree - almeno 6 settimane
   3. Chemioterapia: non citotossica (es. inibitore di piccole molecole) - almeno 14 giorni
   4. Anticorpo/i monoclonale/i - almeno 28 giorni
   5. Immunoterapia (ad es. vaccino contro il tumore) - almeno 28 giorni
   6. Radioterapia (RT) - almeno 21 giorni per la radiochirurgia stereotassica, almeno 12 settimane per la radiochirurgia craniospinale, ≥50% della pelvi o irradiazione totale del corpo
   7. Terapia ad alte dosi con infusione di cellule emopoietiche autologhe - almeno 60 giorni
   8. Fattore di crescita ematopoietico - almeno 14 giorni

10. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo [BM] e fattori della coagulazione), renale ed epatica come definita dai criteri seguenti:

    1. Emoglobina ≥9 g/dL
    2. Piastrine ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT < 1,5 ULN
    5. PTT < 1,5 ULN
    6. Creatinina < 2,0 ULN
    7. Bilirubina coniugata < 1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN I. ALT <3 × ULN NOTA: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può ripetere il test sul soggetto e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per determinare l'idoneità del soggetto
11. I soggetti con una storia di epatite B o C sono idonei a condizione che i soggetti abbiano un'adeguata funzionalità epatica come definito nel protocollo e siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e/o abbiano HCV RNA non rilevabile.
12. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec
13. Il soggetto deve avere movimenti intestinali regolari (minimo 1 movimento intestinale ogni giorno o a giorni alterni; non più di 3 movimenti intestinali al giorno) nelle ultime 2 settimane senza diarrea (>4 movimenti intestinali al giorno) o costipazione (meno di 3 movimenti intestinali al giorno) movimenti in 1 settimana). Nessuna storia medica nota di una malattia o sindrome che influisca sulla funzione intestinale (ad esempio, sindrome dell'intestino irritabile, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, ecc.), incontinenza fecale e nessuna storia di costipazione significativa indotta da oppioidi negli ultimi 3 mesi
14. Il soggetto deve avere la capacità di urinare regolarmente senza evidenza attuale di incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difetti congeniti non corretti che interferiscono con la normale funzione del sistema urinario, infezioni croniche del tratto urinario o altre condizioni che possono interferire con il normale svuotamento della vescica urinaria. Negli ultimi 3 mesi, nessuna uropatia ostruttiva, intervento chirurgico al sistema urinario (es. prostatectomia radicale, TURP, ecc.), infezione del tratto urinario. I soggetti con rene solitario sono esclusi dallo studio

15. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare lo sperma a partire dalla prima dose pianificata del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono essere sottoposti a vasectomizzazione, o rimanere astinenti o utilizzare un preservativo come definito nella Sezione 8.3.8, a partire dalla prima dose pianificata del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Anche le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile in età fertile devono rispettare uno dei seguenti requisiti:

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino.
    • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati.
    • Progesterone solo contraccezione orale, dove l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri NON devono essere arruolati in questo studio:

1. Ha partecipato a uno studio in cui è stato somministrato [14C] negli ultimi 6 mesi prima dello screening per questo studio
2. Ha metastasi al SNC o leptomeningee
3. Ha avuto un precedente tumore maligno diverso dai tumori maligni in studio Eccezione: sono idonei i soggetti che sono liberi da malattia da 3 anni o un soggetto con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
4. Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'arruolamento NOTA: un intervento chirurgico minore (ad es. Biopsia minore, posizionamento del catetere venoso centrale) è consentito entro 3 settimane prima dell'arruolamento
5. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e tutti gli alimenti che contengono quei frutti dal momento dell'iscrizione allo studio
6. Ha compromissione cardiovascolare, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore a ipertensione arteriosa non controllata di classe NYHA II, angina instabile, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose pianificata di tazemetostat; o aritmia cardiaca ventricolare che richiede trattamento medico
7. Soggetti che assumono farmaci che sono noti potenti induttori/inibitori del CYP3A4 (inclusa l'erba di San Giovanni) da 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio (vedere http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499 .htm o http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ per un elenco di potenti induttori e inibitori del CYP3A4).
8. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
9. È immunocompromesso, compresi i soggetti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
10. Ha una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (HCV RNA rilevabile)

11. - Ha avuto una trombosi venosa o un'embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

    NOTA: I soggetti con una storia di trombosi venosa profonda> 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio che sono in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare sono eleggibili per questo studio.

12. - Ha nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco oggetto dello studio
13. Non è in grado di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità del farmaco oggetto dello studio
14. Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
15. Non è disposto ad aderire ai criteri contraccettivi dal momento dell'arruolamento nello studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
16. Storia clinica, alcol attuale (etanolo) o uso di droghe illecite che, a giudizio dello sperimentatore, interferiranno con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni specificate dal protocollo
17. Una storia di sanguinamento (cioè emottisi, ematuria, perdita di sangue gastrointestinale, epistassi o altri con un grado superiore a 1 secondo i criteri comuni di terminologia del National Cancer Institute versione 4.0 [NCI-CTC v4.0]) entro 1 mese prima dell'inizio della terapia o qualsiasi indicazione clinica di sanguinamento attivo in corso