Studio di combinazione per pazienti affetti da mieloma multiplo ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere adulti (età ≥ 18 anni al momento della firma del documento di consenso informato) e devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:

  1. Performance status ECOG/Zubrod di 0-2 all'ingresso nello studio

  2. Ha una diagnosi di MM ad alto rischio che mostra uno dei seguenti criteri a-f:

     1. Presenza di marcatori citogenetici convenzionali come delezione di 17p-p53, traslocazioni che coinvolgono t(14;16) e t(14;20)
     2. Leucemia plasmacellulare (PCL) (> 2,0 × 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard)
     3. MM extramidollare
     4. Raddoppiamento dei livelli di un marcatore MM negli ultimi 3 mesi come uno qualsiasi dei seguenti criteri da solo o in combinazione: i) proteina M sierica ≥ 1,0 g/dL, o ii) proteina M urinaria ≥ 400 mg/24 ore, o iii) Solo in pazienti che non soddisfano i o ii, quindi utilizzare catene leggere libere sieriche (SFLC) > 200 mg/L (catene leggere coinvolte) e un rapporto kappa/lambda anomalo
     5. Refrattarietà al loro più recente regime contenente lenalidomide e regime contenente inibitore del proteasoma.
     6. Insufficienza renale correlata a MM con clearance della creatinina (CrCl) >15 mL/min ma
  3. Ha ricevuto in precedenza più di due linee di terapia tra cui un regime contenente lenalidomide e un regime contenente un inibitore del proteasoma.
  4. Attualmente dimostrando malattia progressiva
  5. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

  6. Risultati dei test di laboratorio all'interno di questi intervalli allo Screening e confermati all'arruolamento prima della somministrazione del farmaco al Ciclo 1 Giorno 1:

     • CAN ≥ 1,5 x 109/L; se il midollo osseo è ampiamente infiltrato (≥ 70% di plasmacellule), allora ≥ 1,0 x 109/L
     • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L; se il midollo osseo è ampiamente infiltrato (≥ 70% di plasmacellule), allora ≥ 50 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 8 g/dL

  7. Le donne in età fertile (WOCBP†) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del regime del farmaco oggetto dello studio

     † Una WOCBP (donne in età fertile) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi) Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con lo studio farmaco/i più 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 120 giorni dopo il completamento del trattamento. Il soggetto deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO e almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere i farmaci oggetto dello studio. Il WOCBP deve anche acconsentire ai test di gravidanza in corso. Tutti i soggetti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale. Vedere Sezione 10.3.5.2, Appendice 4 e Appendice 5. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma ) per un totale di 154 giorni dopo il completamento del trattamento. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un WOCBP anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i soggetti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale. Vedere Sezione 10.3.5, Appendice 4 e Appendice 5

  8. In grado di assumere aspirina (acido acetilsalicilico, ASA) a 81 o 325 mg/die come anticoagulante profilattico (i soggetti intolleranti all'ASA possono usare warfarin o eparina a basso peso molecolare)
  9. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali
  10. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

  1. Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee) 19
  2. Macroglobulinemia di Waldenström

  3. Ha ricevuto la seguente terapia precedente:

     1. Elotuzumab
     2. Chemioterapia entro 3 settimane dai farmaci in studio (6 settimane per nitrosourea, melfalan o anticorpi monoclonali)
     3. Corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) entro 3 settimane dall'assunzione dei farmaci in studio
     4. Terapia immunomodulatoria entro una settimana prima dei farmaci in studio
     5. Terapia anticorpale entro 3 settimane prima dei farmaci in studio
     6. Radioterapia estensiva (dosi massime totali di radiazioni di 50 Gy a qualsiasi singolo sito o 30 Gy per il MM disseminato dell'osso) entro 3 settimane prima dei farmaci in studio. La ricezione della radioterapia localizzata non preclude l'arruolamento.
     7. Chemioterapia citotossica con terapie antitumorali approvate o sperimentali entro 3 settimane prima della prima dose
     8. Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 3 settimane dai farmaci in studio

  4. Ha ricevuto le seguenti terapie di trapianto:

     1. Meno di 12 settimane dall'autotrapianto
     2. Meno di 16 settimane dall'allotrapianto
     3. Meno di 4 settimane da qualsiasi plasmaferesi
  5. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose

  6. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

     1. Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento
     2. Insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)).
     3. Angina incontrollata e/o ipertensione
     4. Malattia del pericardio clinicamente significativa
     5. Aritmie ventricolari gravi non controllate
     6. Evidenza ecocardiografica o MUGA di LVEF al di sotto del normale istituzionale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
     7. Evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
  7. Amiloidosi nota o sospetta
  8. Ipercalcemia grave, cioè calcio sierico ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corretto per l'albumina
  9. Infezione acuta attiva che richiede antibiotici sistemici, antivirali) o agenti antimicotici
  10. Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  11. Infezione attiva nota da virus dell'epatite A, B o C
  12. Tubercolosi (TB) attiva nota, compresi i soggetti con TB latente o con il fattore di rischio per l'attivazione di TB latente.
  13. Pazienti con cirrosi nota

  14. Neoplasie maligne secondarie non ematologiche negli ultimi 3 anni, ad eccezione di:

      1. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato
      2. Carcinoma in situ della cervice
      3. Cancro alla prostata < punteggio di Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico (PSA) per 12 mesi
      4. Carcinoma mammario in situ con resezione chirurgica completa
      5. Carcinoma tiroideo midollare o papillare trattato
  15. Pazienti con sindrome mielodisplastica
  16. Pregresso incidente cardiovascolare (CVA) con deficit neurologico persistente
  17. Neuropatia significativa (Gradi da 3 a 4) entro 14 giorni prima della prima dose
  18. Neuropatia periferica con dolore ≥ G2 entro 14 giorni prima della prima dose
  19. Donne in gravidanza e/o che allattano
  20. Ipersensibilità nota al desametasone
  21. Storia nota di allergia al Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
  22. Ipersensibilità nota a composti di composizione chimica o biologica simile a talidomide
  23. Lo sviluppo dell'eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili
  24. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità ai farmaci antivirali.
  25. Malattia del trapianto contro l'ospite in corso.
  26. Versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
  27. Diabete non controllato entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
  28. Qualsiasi altra malattia medica o condizione psichiatrica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità del paziente di fornire il consenso informato