Testare la capacità dell'AMG 232 (KRT 232) di entrare nel tumore nei pazienti con cancro al cervello

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• Piastrine >= 100.000/ul
• Emoglobina >= 10 g/dL (trasfondere se necessario per aumentare i livelli, nessuna trasfusione entro 7 giorni dall'inizio)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina < 2,0 x ULN
• Creatinina =< ULN istituzionale
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 470 msec (basato sulla media dei triplicati di screening)
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• I pazienti devono sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento; i pazienti devono essere in grado di tollerare la risonanza magnetica con gadolinio
• I pazienti devono essere mantenuti con un regime stabile di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima della RM basale
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio fino a 5 settimane (donne) dopo aver ricevuto l'ultima dose di AMG 232 (KRT 232); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di AMG 232 (KRT 232); metodi adeguati di efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale (uomini, donne); vasectomia; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera, controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino (IUD) (donne); legatura delle tube bilaterale (donne)
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale
• PARTE 1 PAZIENTI (GBM RICORRENTI IDONEI ALLA CHIRURGICA)
• I pazienti della Parte 1 devono avere un precedente glioblastoma istologicamente provato che è progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• I pazienti della Parte 1 devono essere sottoposti a intervento chirurgico ripetuto clinicamente indicato come determinato dai loro operatori sanitari
• I pazienti della parte 1 devono avere una forma di tessuto tumorale che indichi la disponibilità di tessuto archiviato dalla resezione iniziale alla diagnosi di glioblastoma completata e firmata da un patologo
• I pazienti della Parte 1 possono avere un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti

• I pazienti della Parte 1 devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea o mitomicina C
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA, ad eccezione degli inibitori bevacizumab/VEGFR (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.)
  • 6 settimane da bevacizumab/inibitori VEGFR
• PARTE 2 PAZIENTI (GBM DI NUOVA DIAGNOSI)
• I pazienti della Parte 2 devono avere un glioblastoma o un gliosarcoma confermato istologicamente
• I pazienti della Parte 2 devono essersi ripresi dall'immediato periodo post-operatorio
• I pazienti della parte 2 devono avere uno stato di metilazione del tumore MGMT non metilato; risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi mutagenicamente separata [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]) sono accettabili
• Il paziente della Parte 2 deve mostrare evidenza di stato p53 wild-type (WT) su campioni di tessuto somatico come valutato mediante sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA)
• I pazienti della Parte 2 non devono aver ricevuto in precedenza radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o terapia con agenti biologici (compresi immunotossine, immunoconiugati, antisenso, antagonisti del recettore peptidico, interferoni, interleuchine, linfociti infiltranti il ​​tumore [TIL], LAK o terapia genica) o terapia ormonale terapia per il loro tumore al cervello; è consentita la terapia con glucocorticoidi

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei
• I pazienti della Parte 1 che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei
• I pazienti con una storia di ipersensibilità o reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AMG 232 (KRT 232) non sono ammissibili; per ulteriori informazioni è possibile fare riferimento alla brochure dell'investigatore AMG 232 (KRT 232).
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di AMG 232 (KRT 232)
• I pazienti non possono usare farmaci a base di erbe o non tradizionali durante la terapia con AMG 232 (KRT 232); tutti i medicinali a base di erbe (ad esempio, l'erba di San Giovanni) e gli integratori consumati dal soggetto entro i 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di AMG 232 (KRT 232) devono essere rivisti dal ricercatore principale
• Non sono consentiti farmaci noti per essere substrati del CYP3A4 con finestre terapeutiche ristrette (come alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, sirolimus o terfenadina) o substrati del CYP2C8; i pazienti devono passare a farmaci alternativi almeno 14 giorni prima di ricevere la prima dose di AMG 232 (KRT 232); quei pazienti che non possono passare a farmaci alternativi saranno esclusi dallo studio; si prega di notare che l'elenco dei farmaci di cui sopra non è un elenco esaustivo; fare riferimento a fonti affidabili come il sito Web della FDA (sviluppo di farmaci e interazioni farmacologiche) o Micromedex quando si valutano potenziali interazioni farmacologiche
• Il trattamento con farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc entro 7 giorni dal giorno 1 dello studio non è consentito se non approvato dallo sponsor; l'uso di ondansetron è consentito per il trattamento della nausea e del vomito
• I pazienti potrebbero non assumere warfarin, inibitori del fattore Xa e inibitori diretti della trombina; Nota: sono consentiti l'eparina a basso peso molecolare e il warfarin profilattico a basso dosaggio; APTT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione; i soggetti che assumono warfarin a basse dosi devono avere il loro rapporto internazionale normalizzato (INR) attentamente monitorato
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili; sono esclusi i pazienti con infezione attiva che richiedono antibiotici EV entro 2 settimane dal giorno 1 dello studio; sono esclusi i pazienti con infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III e superiore della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o aritmia cardiaca che richiedono farmaci
• I pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causano l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa), non sono ammissibili
• I pazienti con anamnesi di diatesi emorragica non sono ammissibili
• I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg) positivo, anticorpo totale del nucleo dell'epatite positivo con HBsAG negativo o acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C rilevabile mediante un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) non sono idonei (lo screening viene generalmente eseguito mediante analisi dell'epatite C anticorpo [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché ad oggi non sono stati condotti studi per valutare la tossicità riproduttiva di AMG 232 (KRT 232); l'eventuale potenziale teratogeno dell'AMG 232 (KRT 232) negli animali da laboratorio non è noto; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AMG 232 (KRT 232), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AMG 232 (KRT 232) fino a 1 settimana dopo aver ricevuto il ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AMG 232 (KRT 232); inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• I pazienti con un uso pianificato di Novo-TTF (Optune) non sono idonei