La prova sulla depressione pediatrica degli acidi grassi Omega-3 (Omega-3-pMDD)

Contesto: circa il 10% degli adolescenti riporta sintomi depressivi da moderati a marcati e tra l'1 e il 6% svilupperà un disturbo depressivo maggiore pediatrico (pMDD) fino all'età adulta. Tuttavia, gli approcci terapeutici basati sull'evidenza sono scarsi e l'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) è fortemente dibattuto a causa di segnalazioni di un aumento dell'ideazione suicidaria e di un'efficacia limitata in questa fascia di età. Prove crescenti suggeriscono che gli acidi grassi omega-3 possono essere un trattamento benefico nella MDD degli adulti (aMDD) senza studi pubblicati negli adolescenti, nonostante la loro validità apparente come prezioso trattamento di prima linea. Le meta-analisi di studi randomizzati controllati (RCT) pubblicati in aMDD mostrano dimensioni dell'effetto moderate, se la proporzione di acido eicosapentaenoico (EPA) è> 60% del totale degli acidi grassi omega-3. Un piccolo RCT nei bambini in età prepuberale mostra una dimensione dell'effetto ancora maggiore a favore degli acidi grassi omega-3. Mediatori dell'infiammazione superiori (ad es. proteina c-reattiva, interleuchine e altri) sono stati riportati in aMDD e pMDD. Dati preliminari suggeriscono che uno stato proinfiammatorio può servire da predittore della risposta degli acidi grassi omega-3. Inoltre, bassi livelli di acidi grassi omega-3 sono stati trovati in aMDD e pMDD che potenzialmente servono anche come predittori di risposta EPA. Poiché la MDD è un'entità patologica eterogenea, tali predittori di risposta dovrebbero essere incorporati negli RCT sulla MDD.

Obiettivo: 1) Studiare l'efficacia terapeutica e la sicurezza degli acidi grassi omega-3 ricchi di EPA nel pMDD, 2) dimostrare gli effetti clinici significativi del trattamento con acidi grassi omega-3, 3) studiare i marcatori lipidici infiammatori e bioattivi come predittori di risposta , e 4) indagare la relazione tra psicopatologia (in particolare ideazione suicidaria), decorso della malattia e cognizione in relazione ai marcatori lipidici infiammatori e bioattivi. 5.) Stabilire un deposito di tessuti di bambini e adolescenti fenotipicamente ben caratterizzati con pMDD.

Risultato: le linee guida tedesche S3 per il trattamento della depressione nei bambini e nei giovani definiscono il trattamento di base per tutti i partecipanti. Tutti i partner clinici saranno formati e monitorati di conseguenza. Gli esiti primari sono il punteggio totale (continuo) della Children's Depression Rating Scale-revised (CDRS-R) e i tassi (dicotomici) di recupero definiti dall'assenza di pMDD per >4 mesi a 36 settimane, nonché i tassi di risposta e remissione a 12 e 36 settimane. Mediatori dell'infiammazione nel siero mediante test immunologici, eritrociti omega-3, 6, 9 e acidi grassi trans mediante gascromatografia (GC) e mediatori lipidici bioattivi (ad es. E-series resolvin) utilizzando la spettrometria di massa (LC-MS/MS) saranno misurati come potenziali predittori di risposta. Gli eventi avversi/gli endpoint dannosi (in particolare suicidalità) saranno codificati utilizzando MedDRA. Le misurazioni dell'aderenza sono i conteggi delle pillole, così come i livelli n-3 EPA/DHA in tutto lo studio. I campioni di sangue verranno prelevati all'ingresso nello studio, settimana 12 e 36.

Disegno dello studio: uno studio clinico svizzero, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Criteri di inclusione / esclusione: Lo studio mira a reclutare un campione di 220 individui di età compresa tra 8 e 17 anni, che sono pazienti interni o ambulatoriali di un centro partecipante e hanno una diagnosi primaria attuale di disturbi depressivi maggiori con sintomi depressivi di gravità almeno moderata. Sono esclusi i partecipanti con condizioni neurologiche o mediche preesistenti che potrebbero essere responsabili dei sintomi depressivi o di altre diagnosi psicopatologiche.

Misurazione e procedure: il disegno dello studio comprende uno screening di 1-2 settimane, una fase iniziale di 1 settimana e una fase di trattamento in doppio cieco controllata con placebo di 36 settimane. La gravità della depressione e il funzionamento psicosociale saranno valutati al basale e ad ogni visita di studio (due volte nella fase acuta e due volte nella fase di mantenimento) utilizzando una varietà di diversi questionari e scale di valutazione. Test cognitivi e marcatori biologici (sangue, urina e saliva) saranno campionati al basale ea 12 e 36 settimane. L'aderenza allo studio sarà controllata dal conteggio delle pillole ad ogni visita di studio e verranno eseguite misurazioni del livello di acidi grassi polinsaturi (PUFA) nelle membrane dei globuli rossi al basale, 12 e 36 settimane.

Prodotto in studio/intervento: nello studio proposto una dose giornaliera di 500 mg di EPA/250 mg di DHA nell'intervallo da 8 a

Giustificazione della dimensione del campione: questo studio clinico mira a includere 220 partecipanti in totale, risultando in 110 partecipanti per gruppo di trattamento. È stato eseguito un calcolo della dimensione del campione in base alla dimensione dell'effetto di 0,54 trovata in una precedente meta-analisi sull'effetto degli acidi grassi omega-3 nell'aMDD. I calcoli delle dimensioni del campione sono stati quindi aggiustati per un tasso di risposta al placebo più elevato previsto nei minori e dato il design multicentrico. L'analisi ha dimostrato che l'inclusione di 108 pazienti per gruppo di trattamento raggiungerà l'80% o una potenza maggiore per rilevare una differenza del 20% nei tassi di risposta tra i due gruppi di trattamento. Il campione di 220 partecipanti supera quindi la dimensione del campione prevista necessaria per rilevare una differenza significativa dal punto di vista clinico. I partecipanti senza alcun dato di follow-up psicopatologico verranno sostituiti.

Durata dello studio: la durata dello studio è prevista in circa due anni e nove mesi (aprile 2017 - gennaio 2020) per il reclutamento e la valutazione dei pazienti e un altro anno per completare tutte le analisi e generare il rapporto finale dello studio.