Tossina botulinica contro iniezioni di placebo ai muscoli temporali e masseteri

Il dolore miofasciale è classicamente usato per descrivere il dolore sperimentato nei muscoli masticatori e nelle strutture associate (Freund 1999). Colpisce quasi il 10% degli americani (Freund 2000). Sono stati descritti molti trattamenti come l'uso di apparecchi orali, farmaci antinfiammatori non steroidei, fisioterapia, terapia comportamentale e consulenza, agopuntura e iniezioni di tossina botulinica (Freund 2000). Tuttavia, nessun singolo trattamento è risultato significativamente superiore agli altri (Freund 2000).

Questo è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I soggetti saranno reclutati dalle divisioni di chirurgia orale e maxillo-facciale di tutti i siti. I pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con dolore miofasciale che coinvolge i temporali e i masseteri possono entrare nello studio. Verranno eseguiti un'anamnesi completa e un esame fisico per tutti i pazienti al fine di effettuare una diagnosi accurata. I criteri diagnostici di ricerca (RDC/TMD) saranno utilizzati per assegnare una diagnosi di dolore miofasciale della regione masticatoria. Tutti gli investigatori e i raccoglitori di dati specifici del sito saranno addestrati e calibrati nelle tecniche di esame fisico e nella raccolta dei dati per garantire l'uniformità tra i siti. I pazienti completeranno una scala analogica visiva relativa al dolore durante il loro appuntamento di screening. Per partecipare allo studio, il soggetto deve avere maggiore o uguale a 3,5/10 sulla scala analogica visiva del dolore. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti. Qualsiasi paziente privo della capacità di prendere decisioni mediche sarà escluso dallo studio, sebbene sarà trattato come ritenuto necessario dal punto di vista medico. Il consenso sarà scritto al sesto livello e a tutti i potenziali soggetti verrà chiesto di ripetere verbalmente lo scopo, i metodi e il follow-up richiesto per garantire un'adeguata comprensione.

Il PI specifico del sito istruirà i colleghi docenti e i dipartimenti di riferimento che lo studio sta iscrivendo nuovi soggetti, la pubblicità è anticipata e i medici di riferimento non riceveranno alcun compenso finanziario. L'intento è quello di iscrivere un totale di 110 soggetti da tutti i siti. I partecipanti allo studio riceveranno un rimborso di $ 25 per visita di trattamento per la loro partecipazione.

Precedenti studi hanno dimostrato una riduzione del dolore, come indicato sulla scala analogica visiva, del 45% e del 32% con l'uso di iniezioni intramuscolari di tossina botulinica A nel massetere e nel temporale (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindern et. al. trovato una riduzione media di 3,2 punti su una scala analogica visiva nel gruppo verum. Sulla base dei dati preliminari e dei calcoli delle dimensioni del campione che stimano una differenza nella variazione media pre-post VAS tra i gruppi di 1 punto o superiore (su una scala da 1 a 10), prevediamo di arruolare un totale di 110 soggetti. Con 50 pazienti nel gruppo di iniezione della tossina botulinica A e 50 pazienti nel gruppo placebo (N=100), lo studio avrà una potenza superiore al 90% per rilevare una differenza nella media nella variazione pre-post tra i gruppi di 1,0 punti o superiore su VAS, utilizzando un test t a due code e assumendo una deviazione standard di 1,5 per la differenza media. Questo calcolo consente un tasso di abbandono del 10%. Verrà seguito un disegno intent-to-treat e tutti i soggetti avranno valutazioni dei risultati programmate fino alla fine dello studio, morte del soggetto o rifiuto del soggetto. I soggetti verranno ritirati dal loro trattamento assegnato in modo casuale solo per considerazioni sulla sicurezza del soggetto.

Le statistiche descrittive tra cui media, deviazione standard, mediana, intervallo, frequenza e percentuale saranno calcolate per l'intera coorte e per il braccio dello studio (tossina botulinica A e cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti) per valutare i risultati della randomizzazione e identificare potenziali confondenti. Le analisi primarie dei dati verranno eseguite in base all'assegnazione del trattamento originale dei soggetti (ovvero, analisi per intenzione di trattare) e l'inclusione di tutti i dati di tutti i soggetti randomizzati nell'analisi finale. Per valutare l'endpoint primario del miglioramento del dolore su una scala analogica visiva (VAS) tra pre-operatorio, 1, 2 e mese post-operatorio e 3 mesi post-operatorio, verrà eseguita una misura ripetuta dell'analisi della varianza con uno tra il fattore soggetto (tossina botulinica A rispetto al placebo) e uno all'interno del fattore soggetto (tempo). Questa analisi sarà utilizzata anche per gli endpoint secondari: funzione (MIO/scala di limitazione della mascella) e qualità della vita (SF12). In caso di perdita significativa al follow-up, esploreremo l'uso di un modello misto lineare per valutare l'effetto indipendente del gruppo di studio sulla VAS durante le visite di studio. Il t-test accoppiato, o il test dei ranghi con segno, a seconda dei casi, verrà utilizzato per valutare il cambiamento nel dolore, nella funzione e nella qualità della vita tra coppie di punti temporali rilevanti per entrambi i bracci dello studio. Per valutare la differenza nella proporzione di eventi avversi tra i gruppi con tossina botulinica A e placebo, verrà utilizzato il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Tutti i p-value saranno bilaterali con significatività statistica valutata al livello di 0,05 alfa. Gli intervalli di confidenza al 95% (95% CI) saranno calcolati per valutare la precisione delle stime ottenute. Tutte le analisi saranno eseguite in SAS Versione 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Nota: questa sezione è stata redatta in collaborazione con il Dr. Paul Christos e Gulce Askin, MPH nella Divisione di Biostatistica ed Epidemiologia, Dipartimento di Politica Sanitaria e Ricerca. Aiuteranno nella progettazione e nello sviluppo del protocollo, nella gestione dei dati, nell'implementazione dello studio, nel monitoraggio dello studio e nell'analisi e nel reporting dei dati.

Gli eventi avversi saranno segnalati al Data and Safety Monitoring Board ogni sei mesi. Ai partecipanti verrà fornito il numero di telefono dell'investigatore principale e dei co-investigatori da utilizzare per segnalare eventuali eventi avversi. I partecipanti allo studio saranno anche interrogati a uno, due e tre mesi dopo il trattamento per il verificarsi di eventuali eventi avversi. La segnalazione di tali eventi fornirà dettagli tra cui la gravità, la relazione con il trattamento, l'insorgenza, la durata e l'esito. Il Data and Safety Monitoring Board esaminerà regolarmente questi rapporti e, qualora dovesse svilupparsi una tendenza che suggerisca esiti avversi significativi, lo studio verrà interrotto. Se si verificano eventi avversi gravi (morte, pericolo di vita, quelli che comportano un ricovero ospedaliero prolungato o disabilità), il monitoraggio indipendente dello studio, altri siti di studio, IRB e DSMB saranno informati entro 24 ore in caso di decesso o 72 ore in caso di morte caso di altri eventi avversi gravi.

L'approvazione dell'IRB per questo studio è attualmente in corso (numero di protocollo assegnato 1607017383). In attesa dell'approvazione da parte dell'IRB per ciascun sito coinvolto, i ricercatori onoreranno la loro responsabilità di salvaguardare i diritti e il benessere delle persone che sono o potrebbero diventare oggetto di ricerca. Gli investigatori manterranno anche la conformità con i regolamenti del Dipartimento della salute e dei servizi umani. Tutti i requisiti e le decisioni prese dall'IRB saranno seguiti per ridurre al minimo i rischi inutili per i soggetti. Gli investigatori si atterranno a procedure coerenti con un solido progetto di ricerca. La tossina botulinica A non è attualmente approvata dalla FDA per l'uso nel disturbo del dolore miofasciale della regione masticatoria. Se l'IRB ritiene che il suo utilizzo sia un "rischio soggetto", una domanda per un nuovo farmaco sperimentale (IND) sarà presentata alla FDA nella categoria ricerca o non commerciale. Questo requisito non è previsto dato l'uso di routine della tossina botulinica A, studi precedenti che dimostrano benefici con rischi minimi e la sua attuale approvazione da parte della FDA per l'uso nei muscoli masseteri e temporali per la distonia/discinesia orofacciale.