Botulotoxin versus placebo injekce do spánkových a žvýkacích svalů

Myofasciální bolest se klasicky používá k popisu bolesti prožívané v žvýkacích svalech a jejich přidružených strukturách (Freund 1999). Postihuje téměř 10 % Američanů (Freund 2000). Bylo popsáno mnoho léčebných postupů, jako je použití orálních pomůcek, nesteroidních protizánětlivých léků, fyzioterapie, behaviorální terapie a poradenství, akupunktura a injekce botulotoxinu (Freund 2000). Nebylo však zjištěno, že by žádná jednotlivá léčba byla výrazně lepší než ostatní (Freund 2000).

Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou multicentrickou studii. Subjekty budou rekrutovány z oddělení ústní a čelistní chirurgie ze všech pracovišť. Do studie jsou způsobilí pacienti ve věku 18-65 let s myofasciální bolestí postihující temporalis a žvýkací svaly. U všech pacientů bude provedena kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření za účelem stanovení přesné diagnózy. Pro stanovení diagnózy myofasciální bolesti žvýkací oblasti budou použita výzkumná diagnostická kritéria (RDC/TMD). Všichni vyšetřovatelé a sběrači dat pro konkrétní místo budou vyškoleni a kalibrováni v technikách fyzikálního vyšetření a sběru dat, aby byla zajištěna jednotnost mezi pracovišti. Pacienti vyplní vizuální analogovou stupnici týkající se bolesti během schůzky na screeningu. Aby se mohl pacient zúčastnit studie, musí mít na vizuální analogové škále bolesti větší nebo rovnou 3,5/10. Od všech pacientů bude získán informovaný písemný souhlas. Každý pacient, který nebude schopen činit lékařská rozhodnutí, bude ze studie vyloučen, ačkoli s ním bude zacházeno jako z lékařského hlediska nezbytné. Souhlas bude napsán na úrovni šesté třídy a všechny potenciální subjekty budou požádány, aby slovně zopakovaly účel, metody a požadované následné kroky, aby bylo zajištěno dostatečné porozumění.

Site specific PI bude vzdělávat kolegy z fakulty a doporučující katedry, že studium zapisuje nové předměty, předpokládá se reklama a doporučující lékaři nedostanou žádnou finanční náhradu. Záměrem je zapsat celkem 110 předmětů ze všech lokalit. Účastníkům studie bude za účast proplaceno 25 USD za léčebnou návštěvu.

Předchozí studie prokázaly snížení bolesti, jak je uvedeno na vizuální analogové škále 45 % a 32 % při použití intramuskulárních injekcí botulotoxinu A do žvýkacího a temporalisu (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindern et. al. zjistili průměrné snížení o 3,2 bodu na vizuální analogové škále ve skupině verum. Na základě předběžných údajů a výpočtů velikosti vzorku, které odhadují rozdíl v průměrné pre-post změně VAS mezi skupinami o 1 bodu nebo větší (na stupnici 1-10), plánujeme zapsat celkem 110 subjektů. S 50 pacienty ve skupině s injekcí botulotoxinu A a 50 pacienty ve skupině s placebem (N=100) bude mít studie více než 90% schopnost detekovat rozdíl v průměru v pre-post změně mezi skupinami o 1,0 bodu nebo větší. na VAS, za použití oboustranného t-testu a za předpokladu standardní odchylky 1,5 pro střední rozdíl. Tento výpočet umožňuje 10% míru opotřebení. Bude dodržován záměr léčby a všechny subjekty budou mít naplánovaná hodnocení výsledků až do konce studie, smrti subjektu nebo odmítnutí subjektu. Subjekty budou vyřazeny z jejich náhodně přidělené léčby pouze z hlediska bezpečnosti subjektu.

Popisné statistiky včetně průměru, směrodatné odchylky, mediánu, rozsahu, frekvence a procenta budou vypočítány pro celou kohortu i podle ramene studie (botulotoxin A a nekonzervovaný 0,9% chlorid sodný), aby bylo možné posoudit výsledky randomizace a identifikovat potenciální matoucí. Primární analýzy dat budou provedeny podle původního přidělení léčby subjektům (tj. analýzy záměru léčit) a zahrnutí všech dat od všech subjektů randomizovaných v konečné analýze. K posouzení primárního koncového bodu zlepšení bolesti na vizuální analogové škále (VAS) mezi před operací, 1, 2 a měsícem po operaci a 3 měsíci po operaci bude provedeno opakované měření analýzy rozptylu s jeden mezi faktorem subjektu (botulotoxin A versus placebo) a jeden v rámci faktoru subjektu (čas). Tato analýza bude také použita pro sekundární cílové parametry: funkce (stupnice omezení MIO/čelist) a kvalita života (SF12). V případě významné ztráty ve sledování prozkoumáme použití lineárního smíšeného modelu k posouzení nezávislého účinku studijní skupiny na VAS během studijních návštěv. Párový t-test nebo test se znaménkem podle potřeby se použije k posouzení změny bolesti, funkce a QOL mezi páry relevantních časových bodů pro obě ramena studie. K posouzení rozdílu v poměru nežádoucích účinků mezi skupinami s botulotoxinem A a placebem se podle potřeby použije buď chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test. Všechny p-hodnoty budou oboustranné se statistickou významností vyhodnocenou na hladině 0,05 alfa. K posouzení přesnosti získaných odhadů budou vypočteny devadesátipětiprocentní intervaly spolehlivosti (95% CI). Všechny analýzy budou provedeny v SAS verze 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Poznámka: Tato část byla navržena ve spolupráci s Dr. Paulem Christosem a Gulce Askinem, MPH v divizi biostatistiky a epidemiologie, Oddělení politiky a výzkumu ve zdravotnictví. Budou pomáhat při návrhu a vývoji protokolů, správě dat, implementaci studií, sledování studií a analýze dat a podávání zpráv.

Nežádoucí příhody budou každých šest měsíců hlášeny Radě pro monitorování dat a bezpečnosti. Účastníkům bude poskytnuto telefonní číslo hlavního zkoušejícího a spoluřešitelů pro použití při hlášení jakýchkoli nežádoucích příhod. Účastníci studie budou také dotazováni jeden, dva a tři měsíce po léčbě na výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků. Zpráva o všech takových příhodách bude obsahovat podrobnosti včetně závažnosti, vztahu k léčbě, nástupu, trvání a výsledku. Rada pro monitorování údajů a bezpečnosti bude tyto zprávy pravidelně přezkoumávat a pokud se vyvine jakýkoli trend, který naznačuje významné nepříznivé výsledky, studie bude ukončena. Pokud dojde k jakýmkoli závažným nežádoucím příhodám (smrt, život ohrožující události, ty, které zahrnují prodlouženou hospitalizaci nebo invaliditu), nezávislý monitorující studie, další místa studie, IRB a DSMB budou informováni do 24 hodin v případě smrti nebo 72 hodin v případ jiných závažných nežádoucích příhod.

V současné době probíhá schválení této studie IRB (přiděleno číslo protokolu 1607017383). Až do schválení IRB pro každé zapojené místo budou výzkumní pracovníci respektovat svou odpovědnost za ochranu práv a blahobytu jednotlivců, kteří jsou nebo se mohou stát předmětem výzkumu. Vyšetřovatelé budou také dodržovat předpisy ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb. Všechny požadavky a rozhodnutí IRB budou dodržovány, aby se minimalizovala zbytečná rizika pro subjekty. Vyšetřovatelé se budou řídit postupy konzistentními se správným výzkumným designem. Botulotoxin A není v současné době schválen FDA pro použití při myofasciální bolesti v oblasti žvýkání. Pokud IRB usoudí, že jeho použití představuje „riziko subjektu“, bude FDA podána žádost o výzkumný nový lék (IND) v kategorii výzkum nebo nekomerční. Tento požadavek se nepředpokládá vzhledem k rutinnímu používání botulotoxinu A, předchozím studiím prokazujícím přínos s minimálním rizikem a jeho stávajícímu schválení FDA pro použití v žvýkacím a temporalisovém svalu pro orofaciální dystonii/dyskinezi.