Atezolizumab con Bevacizumab nel carcinoma uroteliale metastatico/non resecabile precedentemente non trattato

CRITERIO DI INCLUSIONE

Il paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act del 1996 (HIPAA) per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 entro 28 giorni prima della registrazione
• Evidenza istologica o citologica carcinoma uroteliale (a cellule di transizione) della pelvi renale, dell'uretere, della vescica o dell'uretra
• Malattia localmente avanzata/non resecabile come determinato dal sito che frequenta l'oncologo urologico o la malattia metastatica
• Tessuto tumorale non trattato valutabile per l'analisi dei biomarcatori. Il tessuto tumorale non trattato è definito come nessuna terapia intravescicale o sistemica intervenuta dall'acquisizione. I pazienti senza tessuto disponibile devono essere disposti e sicuri di sottoporsi a biopsia ripetere la biopsia (ago centrale o escissionale) prima dell'arruolamento. I soggetti con <25 vetrini possono essere arruolati dopo averne discusso con lo sponsor-ricercatore o il co-ricercatore.
• Disposto a sottoporsi a un ago centrale o a una biopsia escissionale durante il trattamento. I pazienti saranno valutati al momento della biopsia per la sicurezza di sottoporsi alla procedura
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 entro 28 giorni prima della registrazione

• Nessuna precedente chemioterapia per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico

  • È consentita la chemioterapia perioperatoria precedentemente somministrata in ambito neoadiuvante e/o adiuvante
  • È consentita anche la precedente chemioterapia somministrata nel contesto della chemioradioterapia come trattamento definitivo per la conservazione della vescica, a condizione che la progressione della malattia al di fuori del precedente campo di radioterapia sia dimostrata istologicamente o citologicamente

• Non idoneo per il cisplatino come definito dalla presenza di uno o più dei seguenti:

  • (Funzione renale compromessa [≤ 60 cc/min]. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata mediante misurazione diretta [cioè, clearance della creatinina o etilendiamminotetra-acetato] o, se non disponibile, mediante calcolo della creatinina sierica/plasmatica mediante l'equazione di Cockroft-Gault)
  • Perdita dell'udito di grado ≥ 2 (misurata dalla perdita di > 25 dB a due frequenze contigue in almeno un orecchio per i pazienti sottoposti a test audiometrici seriali)
  • Neuropatia periferica di grado ≥ 2
  • Performance Status ECOG di 2
  • Rene solitario
  • Rifiuto della chemioterapia a base di cisplatino
• Se viene somministrata radioterapia palliativa, completamento della radioterapia palliativa ≥ 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 della terapia protocollare
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima della registrazione.
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 150 giorni (5 mesi) dopo l'interruzione di atezolizumab o 180 giorni (6 mesi) dopo l'interruzione di bevacizumab. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale

CRITERI DI ESCLUSIONE

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono ammesse le seguenti eccezioni:

  • La radioterapia palliativa per metastasi ossee o lesioni dei tessuti molli deve essere completata > 7 giorni prima dell'imaging basale
  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con intento terapeutico entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate o malattia leptomeningea come determinato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla valutazione della risonanza magnetica (MRI) durante lo screening e precedenti valutazioni radiografiche.

• I pazienti con metastasi del SNC asintomatiche trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
  • Assenza di metastasi a mesencefalo, ponte, midollo, cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o del midollo spinale
  • Nessuna evidenza di edema vasogenico significativo
  • Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti
  • Nessuna radiazione stereotassica, radiazione dell'intero cervello entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Saranno esclusi i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattati mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 3 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Dimostrazione radiografica di stabilità intermedia (cioè nessuna progressione) tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
  • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia o della resezione chirurgica e ≥ 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Malattia leptomeningea

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  • Sono ammessi pazienti con cateteri di drenaggio a permanenza.

• Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab. NOTA: Sono ammissibili i pazienti con ipercalcemia asintomatica controllata con terapia medica.

  • Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa.
  • I pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.
• Tumori maligni diversi dal cancro uroteliale entro 5 anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, pelle a cellule basali o squamose carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di antigene prostatico specifico (PSA) recidiva o carcinoma prostatico accidentale (T1/T2a, punteggio di Gleason ≤ 3 + 4 e PSA ≤ 0,5 ng/mL sottoposti a sorveglianza attiva e naive al trattamento)
• Incinta o allattamento
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o bevacizumab

• Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

  • I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere ammissibili a questo studio.
  • I soggetti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico possono essere idonei per questo studio.
  • I soggetti con una storia di malattia celiaca possono essere idonei se controllati con la dieta.

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Cronologia del test positivo confermato per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV) (cronico o acuto, definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o virus dell'epatite C (HCV)

  • I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione attiva entro 2 settimane prima di C1D1

• Ricevuti antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 1 settimana prima di C1D1

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association
• Infarto del miocardio, angina instabile o aritmie instabili entro 3 mesi dall'arruolamento.
• Storia di ictus o TIA entro 3 mesi dall'arruolamento
• Altre malattie vascolari arteriose clinicamente significative entro 6 mesi dall'arruolamento (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica). È consentita una storia precedente di tromboembolia venosa adeguatamente trattata > 7 giorni prima di C1D1 con una dose stabile di terapia anticoagulante
• I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima di C1D1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima di C1D1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento

CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI PER ATEZOLIZUMAB:

• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

  • Sono consentiti precedenti vaccini antitumorali e immunoterapia cellulare.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN, interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima di C1D1

• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima di C1D1 o necessità anticipata per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (ad esempio, per l'insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone per l'insufficienza surrenalica)

CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI DI BEVACIZUMAB:

• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente (SBP) > 150 e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg)
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di aspirina (> 325 mg/giorno), clopidogrel (> 75 mg/giorno) o uso attuale o recente (entro 10 giorni prima della prima dose di bevacizumab) di farmaci orali terapeutici o anticoagulanti parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico
• Storia di emottisi (≥ 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'arruolamento nello studio
• Procedura chirurgica minore entro 7 giorni di calendario prima di C1D1
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
• Ferita grave non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata o non cicatrizzante
• Ematuria macroscopica in corso associata a coaguli