Atezolizumab mit Bevacizumab bei zuvor unbehandeltem metastasiertem/inoperablem Urothelkarzinom

EINSCHLUSSKRITERIEN

Der Patient muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act von 1996 (HIPAA) zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Urothelkarzinoms (Übergangszellkarzinom) des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre
• Lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare Erkrankung, wie vom behandelnden urologischen Onkologen vor Ort festgestellt, oder metastasierende Erkrankung
• Auswertbares unbehandeltes Tumorgewebe zur Biomarkeranalyse. Unbehandeltes Tumorgewebe ist definiert als keine intervenierende intravesikale oder systemische Therapie seit der Akquisition. Patienten ohne verfügbares Gewebe müssen bereit und sicher sein, sich vor der Aufnahme einer erneuten Biopsie (Kernnadel oder Exzision) einer Biopsie zu unterziehen. Probanden mit < 25 Objektträgern können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt oder Co-Prüfarzt aufgenommen werden.
• Bereit, sich während der Behandlung einer Stanznadel oder Exzisionsbiopsie zu unterziehen. Die Patienten werden zum Zeitpunkt der Biopsie auf die Sicherheit des Eingriffs untersucht
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung

• Keine vorangegangene Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

  • Eine zuvor im neoadjuvanten und/oder adjuvanten Setting durchgeführte perioperative Chemotherapie ist zulässig
  • Eine vorangegangene Chemotherapie im Rahmen einer Radiochemotherapie als definitive Therapie zum Blasenerhalt ist ebenfalls zulässig, sofern histologisch oder zytologisch ein Krankheitsverlauf außerhalb des bisherigen Bestrahlungsfeldes nachgewiesen wird

• Nicht für Cisplatin geeignet, definiert durch das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden:

  • (Eingeschränkte Nierenfunktion [≤ 60 cc/min]. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) sollte durch direkte Messung [d. h. Kreatinin-Clearance oder Ethylendiamintetraacetat] oder, falls nicht verfügbar, durch Berechnung aus Serum/Plasma-Kreatinin mit der Cockroft-Gault-Gleichung bestimmt werden.
  • Hörverlust Grad ≥ 2 (gemessen als Verlust von >25 dB bei zwei benachbarten Frequenzen in mindestens einem Ohr bei Patienten, die sich einer seriellen Audiometrieprüfung unterziehen)
  • Periphere Neuropathie Grad ≥ 2
  • ECOG-Leistungsstatus von 2
  • Einsame Niere
  • Ablehnung einer Cisplatin-basierten Chemotherapie
• Bei Anwendung einer palliativen Strahlentherapie Abschluss der palliativen Strahlentherapie ≥ 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 der Protokolltherapie
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 150 Tage (5 Monate) nach Absetzen von Atezolizumab oder 180 Tage (6 Monate) nach Absetzen auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden von Bevacizumab. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgende Ausnahmen sind zulässig:

  • Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen oder Weichteilläsionen sollte > 7 Tage vor der Baseline-Bildgebung abgeschlossen sein
  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme
• Aktive oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) während des Screenings und vorheriger Röntgenuntersuchungen festgestellt.

• Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
  • Keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen
  • Kein Hinweis auf signifikantes vasogenes Ödem
  • Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt
  • Keine stereotaktische Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
  • Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 durch neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie behandelt wurden, werden ausgeschlossen
  • Röntgenologischer Nachweis der vorläufigen Stabilität (d. h. keine Progression) zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
  • ZNS-Röntgenscreeningstudie ≥ 4 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie oder chirurgischen Resektion und ≥ 2 Wochen seit Absetzen der Kortikosteroide
• Leptomeningeale Krankheit

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  • Patienten mit Dauerdrainagekathetern sind erlaubt.

• Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert. HINWEIS: Patienten mit asymptomatischer Hyperkalzämie, die durch eine medikamentöse Therapie kontrolliert wird, sind geeignet.

  • Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Anamnese haben, sind geeignet.
  • Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.
• Andere bösartige Erkrankungen als Urothelkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und kein Prostata-spezifisches Antigen (PSA) auftrat Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs (T1/T2a, Gleason-Score ≤ 3 + 4 und PSA ≤ 0,5 ng/mL unter aktiver Überwachung und behandlungsnaiv)
• Schwanger oder stillend
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit Zöliakie in der Vorgeschichte können geeignet sein, wenn sie mit Diät kontrolliert werden.

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Vorgeschichte eines bestätigten positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV)

• Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) (chronisch oder akut, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)

  • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor C1D1

• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor C1D1

  • Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Kongestive Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association
• Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmien innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder TIA innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung
• Andere klinisch signifikante arterielle Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung (z. Aortenaneurysma, das chirurgisch repariert werden muss, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose). Vorgeschichte einer angemessen behandelten venösen Thromboembolie > 7 Tage vor C1D1 unter stabiler Dosis einer therapeutischen Antikoagulation ist zulässig
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 oder Voraussicht der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Probanden einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen können

ATEZOLIZUMAB-SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper

  • Vorherige Krebsimpfungen und zelluläre Immuntherapie sind erlaubt.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs, Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1

• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 oder erwartetem Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (d. h. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison bei Nebenniereninsuffizienz) ist erlaubt

BEVACIZAMB-SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck (SBP) > 150 und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg)
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Studieneinschluss) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von therapeutischer oraler Anwendung oder parenterale Antikoagulantien oder Thrombolytika für therapeutische Zwecke
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach Studieneinschreibung
• Kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Kalendertagen vor C1D1
• Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Schwerwiegende nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter oder nicht heilender Knochenbruch
• Anhaltende grobe Hämaturie in Verbindung mit Blutgerinnseln