Cellule CAR T CD19/22 (AUTO3) per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B (ALL) (AMELIA)

Criteri chiave di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 1 e 24 anni con LLA di linea B recidivante/refrattaria ad alto rischio (HR) E:

   1. Qualsiasi recidiva del midollo osseo (BM) o del sistema nervoso centrale (SNC) con malattia BM rilevabile dopo trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) e deve essere ≥6 mesi dall'SCT al momento dell'infusione di AUTO3; O,
   2. HR prima ricaduta; O,
   3. Pazienti con recidiva a rischio standard con citogenetica HR; O,
   4. Seconda o maggiore ricaduta; O,
   5. BM malattia residua minima (MRD) ≥10-³ prima del trapianto pianificato; O,

   6. Qualsiasi recidiva durante il trattamento in pazienti di età compresa tra 16 e 24 anni.

      (Solo Fase II - Criteri in aggiunta a quelli sopra descritti:)

   7. malattia refrattaria primaria; O,
   8. I pazienti con LLA positiva al cromosoma Philadelphia sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito 2 linee di terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se la terapia con TKI è controindicata; O,
   9. Recidiva isolata del sistema nervoso centrale ma con malattia di grado 2 del sistema nervoso centrale ≤ al momento dell'arruolamento.
2. Documentazione dell'espressione di CD19 e/o CD22 su blasti leucemici nel midollo osseo, nel sangue periferico o nel liquido cerebrospinale entro 3 mesi dallo screening.
3. Malattia rilevabile nel midollo osseo a un livello ≥10-⁴ (solo fase I).
4. Conta linfocitaria assoluta ≥0,5 x 10⁹/L.
5. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca.
6. Punteggio Karnofsky (età ≥10 anni) o Lansky (età <10 anni) ≥50%.
7. - Disponibilità e capacità di fornire un consenso scritto e informato allo studio in corso (paziente e/o genitore o tutore legale).

Criteri di esclusione:

1. Recidiva isolata di malattia extramidollare.
2. Coinvolgimento attivo del SNC di ALL (grado CNS 3 secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network).
3. Malattia batterica o virale infettiva attiva che richiede antimicrobici EV per il trattamento.
4. Donne in gravidanza o in allattamento.
5. Donne in età fertile e partecipanti di sesso maschile dopo la pubertà che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per un periodo di 1 anno dopo l'infusione di AUTO3.
6. Incapacità di tollerare la leucaferesi.
7. Precedente terapia mirata a CD19 o CD22 con tossicità di Grado 4 o sindrome da rilascio di citochine (CRS) di Grado ≥refrattaria o tossicità del SNC correlata al farmaco di Grado ≥3.
8. Disturbo neurologico significativo preesistente.
9. Solo pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali: malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta significativa attiva o GVHD cronica moderata/grave che richiede steroidi sistemici o altri immunosoppressori entro 4 settimane dall'arruolamento.

10. Sono esclusi i seguenti farmaci:

    1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte >72 ore prima dell'infusione di AUTO3 e della leucaferesi. Tuttavia, sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: <12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente.
    2. Terapia cellulare allogenica: tutte le infusioni di linfociti del donatore devono essere completate >6 settimane prima dell'infusione di AUTO3.
    3. Terapie contro la malattia del trapianto contro l'ospite: qualsiasi farmaco utilizzato per la GVHD deve essere interrotto >4 settimane prima dell'infusione di AUTO3.
    4. Chemioterapia: deve essere interrotta 1 settimana prima della leucaferesi e 2 giorni prima dell'inizio della chemioterapia pre-condizionamento.
11. Allergia nota all'albumina, al dimetilsolfossido, alla ciclofosfamide o alla fludarabina.

Per l'infusione di AUTO3: i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno trattati con AUTO3 o il trattamento sarà ritardato fino a quando non soddisfano più questi criteri:

1. Grave infezione intercorrente.
2. Richiesta di ossigeno supplementare.
3. - Destinatari di trapianto allogenico con GVHD acuta significativa attiva complessiva di Grado ≥II o GVHD cronica moderata/grave che richiede steroidi sistemici.