ONC201 negli adulti con glioma mutante H3 K27M ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di glioma di alto grado (HGG) in qualsiasi campione di tumore e presenza di mutazione dell'istone H3 K27M rilevata in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) mediante immunoistochimica o test di sequenziamento del DNA su qualsiasi campione di tumore di glioma.
2. Evidenza inequivocabile di malattia progressiva alla TC cerebrale o alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto come definito dai criteri RANO-HGG, o hanno documentato recidiva di glioma alla biopsia diagnostica.
3. Malattia misurabile secondo i criteri RANO-HGG.
4. I pazienti devono aver avuto una precedente terapia con almeno radioterapia.
5. Non più di due precedenti episodi di recidiva da radioterapia e/o chemioterapia. L'uso di bevacizumab esclusivamente per il trattamento della necrosi da radiazioni, della pseudoprogressione o dell'effetto del trattamento non sarà considerato una recidiva.

6. Intervallo di almeno 90 giorni dal completamento della radioterapia alla prima dose di ONC201. Se i pazienti si trovano entro 90 giorni dalla radioterapia, possono comunque essere idonei se soddisfano uno o più dei seguenti criteri.

   1. Il tumore progressivo è al di fuori del volume target originale della radioterapia ad alte dosi come determinato dallo sperimentatore curante, o
   2. Conferma istologica del tumore mediante biopsia o resezione, o
   3. Imaging di medicina nucleare, spettroscopia RM o imaging di perfusione RM coerente con una vera malattia progressiva, piuttosto che pseudoprogressione o necrosi da radiazioni ottenute entro 28 giorni dalla registrazione.
7. Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide e 6 settimane da nitrosouree), 6 settimane da anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali.
8. Tutti gli eventi avversi di Grado > 1 correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti al Grado 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o di altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio basato sulla sicurezza a giudizio dell'investigatore, sono accettabili.
9. Età maschile o femminile ≥18 anni.
10. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (vedi Appendice A).

11. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:

    • leucociti ≥ 3.000/mcL
    • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
    • piastrine ≥ 75.000/mcL
    • emoglobina > 8,0 mg/dL
    • bilirubina totale ≤ 2,0 x limite superiore della norma
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma
    • creatinina ≤ ULN O clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma.
12. TC della testa con mezzo di contrasto o risonanza magnetica cerebrale e risonanza magnetica dell'intera colonna vertebrale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 3 giorni prima della scansione TC o RM basale.

14. Gli effetti di ONC201 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di terapia. Le misure contraccettive altamente efficaci includono: uso stabile di contraccettivi orali come la contraccezione ormonale combinata di estrogeni e progestinici e solo progestinici o altri contraccettivi farmaceutici soggetti a prescrizione medica per 2 o più cicli mestruali prima dello screening; dispositivo intrauterino [IUD]; sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS); legatura delle tube bilaterale; vasectomia e astinenza sessuale.

    1. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dall'inizio della somministrazione.
    2. La contraccezione non è richiesta per gli uomini con vasectomia documentata.
    3. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per non essere considerate potenzialmente fertili.
    4. Test di gravidanza e contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.
15. Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale incluso in paraffina o congelato con un minimo di 1 cm2 di superficie tumorale o 20 vetrini non colorati dal campione di tessuto tumorale se non è possibile inviare un blocco tumorale. Se un paziente ha subito solo una biopsia stereotassica, possono essere accettati 5 vetrini non colorati previa approvazione da parte dello sponsor, tuttavia è necessario compiere tutti gli sforzi per ottenere il più vicino possibile a 20 vetrini.
16. Capacità di essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale
17. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Solo i soggetti che hanno la capacità di acconsentire saranno arruolati nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Braccio B: lesione maligna primaria situata nel ponte o nel midollo spinale.
2. Braccio B: istologie atipiche non astrocitiche come ependimoma, ganglioma e xantoastrocitoma pleomorfo o astrocitoma pilocitico e astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA).
3. Braccio B: precedente trattamento con bevacizumab di >4 dosi di >7,5 mg/Kg
4. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti (vedere paragrafo 8).
5. Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
6. Presenza di malattia leptomeningea diffusa o evidenza di disseminazione del liquido cerebrospinale.
7. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
9. Donne in gravidanza e/o che allattano o che non sono in grado di mantenere l'uso della contraccezione durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. ONC201 è un nuovo agente con potenziale sconosciuto per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti, secondario al trattamento della madre con ONC201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ONC201.
10. Test HIV positivo noto sulla terapia antiretrovirale di combinazione.
11. Storia nota di aritmie cardiache inclusa fibrillazione atriale, tachiaritmie o bradicardia, a meno che l'aritmia non sia controllata e dopo che la cardiologia abbia autorizzato il paziente a ricevere ONC 201. La ricezione di agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT sarà esclusa. La storia di CHF, IM o ictus negli ultimi 3 mesi sarà esclusa.
12. Uso attivo di droghe illecite o diagnosi di alcolismo.
13. Tumori con mutazioni note di IDH1 (isocitrato deidrogenasi 1) o IDH2 note determinate mediante immunoistochimica per la variante IDH1 R132H o mediante sequenziamento diretto. I gliomi mutanti IDH1/2 hanno un tasso di sopravvivenza globale marcatamente più lungo rispetto a quelli con glioma di tipo selvatico IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), indicando che i gliomi mutanti IDH1/2 hanno un distinto naturale storia.
14. Tumori con co-delezione 1p/19q nota.
15. - Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il melanoma in situ o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
16. Qualsiasi intervento chirurgico (escluse le procedure diagnostiche minori come la biopsia dei linfonodi) entro 2 settimane dalle valutazioni basali della malattia; o non completamente guarito da eventuali effetti collaterali di procedure precedenti. È accettabile un intervallo di 1 settimana per la biopsia cerebrale stereotassica dall'inizio del trattamento in studio.
17. Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4/5 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
18. Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5, che includono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (vedere Appendice B), durante la fase di trattamento dello studio ed entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. È consentito il desametasone concomitante.