Inibitore di Akt/ERK ONC201 nel trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Fase 1 e Fase 2: diagnosi confermata di linfoma recidivato e/o refrattario precedentemente trattato; sono inclusi i pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale (SNC).
• Sono ammissibili anche pazienti con fase leucemica (interessamento del sangue periferico), linfoma del sistema nervoso centrale [inclusa malattia del solo liquido cerebrospinale (CSF)], malattia non misurabile, linfoma a cellule del mantello gastrointestinale (GI) o MCL del midollo osseo (BM) ; solo i pazienti gastrointestinali o del midollo osseo o della milza sono ammessi e saranno analizzati separatamente
• Tutti gli eventi avversi correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti a =< grado 1, ad eccezione dell'alopecia
• I pazienti devono essere disposti a ricevere trasfusioni di emoderivati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2
• Creatinina sierica < 2,0 mg/dl
• Bilirubina sierica < 1,5 mg/dl
• Conta piastrinica > 50.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < 2 x limite superiore della norma o < 5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le procedure e terapie correlate allo studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà
• - Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e devono essere disposte a utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio; metodi accettabili di controllo delle nascite includono preservativi con schiuma anticoncezionale, pillole anticoncezionali, controllo delle nascite impiantabile o iniettabile, cerotto anticoncezionale, dispositivo intrauterino (IUD) o diaframma con gel spermicida; i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativi con schiuma anticoncezionale o diaframma con gel spermicida) durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile; la contraccezione deve essere in atto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Il paziente deve essere di lingua inglese [solo completamento MD Anderson Symptom Inventory (MDASI)]

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, infezione non controllata, coronaropatia attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, emorragia attiva o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione degli investigatori espone il paziente a un rischio inaccettabile o impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato
• Donne incinte o che allattano
• Uso di qualsiasi terapia farmacologica anti-linfoma standard/sperimentale, compresi gli steroidi (dose di desametasone >= 4 mg/die o prednisone >= 20 mg/die), entro 3 settimane dall'inizio dello studio o uso di qualsiasi terapia sperimentale non farmacologica (ad es., infusioni di leucociti/cellule mononucleate del donatore) entro 56 giorni dall'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; l'idrossiurea è consentita fino a 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio nei pazienti con malattia a rapida proliferazione
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) entro 16 settimane o SCT autologo entro 8 settimane dall'inizio della terapia (i pazienti che richiedono una terapia immunosoppressiva non sono ammissibili entro 60 giorni dalla terapia)
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); pazienti con infezione attiva da epatite B (esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B o anticorpi sierici positivi per l'epatite B); l'infezione da epatite C è consentita fintanto che non vi è malattia attiva e viene eliminata dalla consultazione del GI; Lo screening dell'HIV non è richiesto per questo studio
• Neuropatia significativa (gradi 3-4 o grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di ONC201
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia
• - Il paziente ha un tumore maligno precedente o concomitante che, a parere dello sperimentatore, presenta un rischio maggiore per la salute e la sopravvivenza del paziente, rispetto al MCL, entro i successivi 6 mesi al momento del consenso; è consentita la discrezionalità dell'investigatore
• Pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti e significative anomalie della conduzione, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, blocco atrioventricolare (AV) di secondo (2°) grado, tipo II, terzo (3° ) blocco di grado, prolungamento dell'intervallo QT (QT corretto [QTc] > 500 msec), sindrome del seno malato, tachicardia ventricolare, bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto [bpm]), ipotensione, stordimento e sincope; saranno esclusi i pazienti con fibrillazione atriale attiva; il protocollo esclude i pazienti che nell'ultimo anno hanno avuto uno stent e, su raccomandazione del loro cardiologo, devono continuare a prendere anticoagulanti come l'antagonista della vitamina K equivalente al warfarin
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti
• Infezione acuta che richiede trattamento (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio
• Alcolismo attivo o uso di droghe ricreative (valutato in base all'anamnesi)