Nivolumab con Ipilimumab in soggetti con tumori neuroendocrini

Criterio di inclusione:

• Soggetti con NET non funzionale avanzato, progressivo, ben differenziato confermato istologicamente del pancreas, del polmone o del tratto gastrointestinale (GI) secondo l'8a classificazione della International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) o l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manuale, 7a edizione. La progressione deve essere documentata nei 12 mesi precedenti.

  • Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1 (Appendice 3); valutazione radiografica del tumore eseguita entro 28 giorni prima del trattamento. Le lesioni bersaglio possono essere localizzate in un campo precedentemente irradiato se vi è una progressione della malattia (radiografica) documentata in quel sito dopo il completamento della radioterapia.
  • Terapie precedenti, inclusi everolimus, octreotide, chirurgia, chemioradioterapia, sono tutte consentite dopo essere state opportunamente annotate. Questa terapia precedente deve essere stata completata almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
  • I pazienti con NET polmonari devono essere progrediti dopo almeno 1 linea di terapia. I pazienti con GI NET devono aver avuto almeno 2 linee di terapia precedente.
  • I soggetti devono disporre di un campione di tessuto tumorale disponibile presso il laboratorio centrale per il test IHC PD -L1 durante il periodo di screening. I soggetti possono iniziare la terapia prima del risultato del test IHC.
  • (Solo fase 2) I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a 2 serie di biopsie con ago centrale (pre-trattamento ea 6-8 settimane di terapia) se sono presenti lesioni suscettibili di biopsia. I soggetti senza una lesione modificabile alla biopsia potranno comunque iscriversi a condizione che dispongano di un campione di tumore archiviato per il test IHC PD-L1. Una biopsia del nucleo facoltativa sarà richiesta alla progressione.
  • Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice 1)
  • La precedente radioterapia palliativa per lesioni non del SNC deve essere stata completata almeno 2 settimane prima del trattamento. I soggetti con lesioni tumorali sintomatiche al basale che possono richiedere radioterapia palliativa entro 4 settimane dal primo trattamento sono fortemente incoraggiati a ricevere radioterapia palliativa prima del trattamento.
  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• - GB ≥1.500/mcL
• - conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
• - emoglobina ≥ 8,0 g/dL
• - piastrine ≥75.000/mcL
• - bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)

• - AST/ALT ≤ 3 × ULN istituzionale (≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)

  - creatinina

• ≤ 1,5 × ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):
• Femmina:

• CrCl = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85

  o 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Maschio:

• CrCl = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00

  - 72 x creatinina sierica in mg/dL

  • Età ≥18 anni
  • I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti al trattamento precedente fino a ≤ grado 1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale ≤ grado 2.
  • I pazienti devono essere in grado di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Criteri di esclusione:

  • Soggetti con istologia di carcinoma a piccole cellule o scarsamente differenziato
  • Soggetti con malattia suscettibile di resezione chirurgica.
  • I soggetti con anamnesi o sintomi attivi di sindromi carcinoidi o ormonali sono ammessi se i sintomi sono controllati con un analogo della somatostatina.
  • Embolizzazione epatica intra-arteriosa o terapia con radionuclidi del recettore del peptide (PRRT) entro 4-8 settimane; crioablazione, ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa delle metastasi epatiche entro ≤ 4 settimane dall'arruolamento nello studio
  • Sono esclusi i soggetti con metastasi sintomatiche non trattate del SNC.
  • I soggetti sono ammissibili se le metastasi del SNC sono asintomatiche o adeguatamente trattate e i soggetti sono neurologicamente tornati al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima del primo trattamento.
  • Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima del primo trattamento.
  • Soggetti con meningite carcinomatosa
  • - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima del primo trattamento.
  • Donne incinte o che allattano
  • Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire e che non utilizzano due forme di contraccezione altamente efficaci. Deve essere utilizzato un contraccettivo altamente efficace per tutta la durata della sperimentazione e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (ad es. preservativo maschile con spermicida; diaframma con spermicida; dispositivo intrauterino). Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  • Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
  • Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante.
  • - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal primo trattamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e lo steroide surrenalico equivalente a 10 mg al giorno di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
  • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
  • Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
  • Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
  • Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica
  • Storia di allergia o ipersensibilità allo studio dei componenti del farmaco