Nivolumab s ipilimumabem u pacientů s neuroendokrinními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s histologicky potvrzenou pokročilou, progresivní, dobře diferencovanou nefunkční NET pankreatu, plic nebo gastrointestinálního (GI) traktu podle 8. mezinárodní asociace pro studium klasifikace rakoviny plic (IASLC) nebo American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Příručka, 7. vydání. Progrese musí být zdokumentována za posledních 12 měsíců.

  • Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1 (Příloha 3); radiografické hodnocení nádoru provedené během 28 dnů před léčbou. Cílové léze mohou být lokalizovány v dříve ozářeném poli, pokud je v tomto místě dokumentována (radiografická) progrese onemocnění po dokončení radiační terapie.
  • Předchozí terapie, včetně everolimu, oktreotidu, chirurgického zákroku, chemoradiace, je povolena po řádném zaznamenání. Tato předchozí terapie musí být dokončena alespoň 28 dní před zařazením do studie.
  • Pacienti s plicními NET musí progredovat alespoň po 1 linii terapie. Pacienti s GI NET musí mít alespoň 2 linie předchozí terapie.
  • Subjekty mají mít v centrální laboratoři k dispozici vzorek nádorové tkáně pro testování PD-L1 IHC během období screeningu. Subjekty mohou zahájit terapii před výsledkem IHC testování.
  • (Pouze fáze 2) Subjekty musí být ochotny podstoupit 2 sady biopsií jádrovou jehlou (před léčbou a po 6-8 týdnech terapie), pokud existují léze přístupné biopsii. Subjektům bez léze upravitelné biopsií bude stále povoleno zapsat se za předpokladu, že mají archivní vzorek nádoru pro testování PD-L1 IHC. Při progresi bude vyžadována volitelná biopsie jádra.
  • Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz příloha 1)
  • Předchozí paliativní radioterapie lézí mimo CNS musí být dokončena alespoň 2 týdny před léčbou. Subjektům se symptomatickými nádorovými lézemi na začátku léčby, které mohou vyžadovat paliativní radioterapii během 4 týdnů od první léčby, se důrazně doporučuje, aby před léčbou dostali paliativní radioterapii.
  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• - WBC ≥1 500/mcl
• - absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
• - hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• - krevní destičky ≥75 000/mcl
• - celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít sérový bilirubin ≤ 3 x ULN)

• - AST/ALT ≤ 3× ústavní ULN (≤ 5× ULN v přítomnosti jaterních metastáz)

  - kreatinin

• ≤ 1,5 × institucionální ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
• Ženský:

• CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85

  o 72 x sérový kreatinin v mg/dl

• Mužský:

• CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00

  - 72 x sérový kreatinin v mg/dl

  • Věk ≥18 let
  • Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod v důsledku předchozí léčby do ≤ 1. stupně, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie ≤ 2. stupně.
  • Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a musí být ochotni jej podepsat.

• Kritéria vyloučení:

  • Subjekty s histologií málo diferencovaného nebo malobuněčného karcinomu
  • Subjekty s onemocněním, které je přístupné chirurgické resekci.
  • Subjekty s anamnézou nebo aktivními příznaky karcinoidního nebo hormonálního syndromu jsou povoleny, pokud jsou příznaky kontrolovány analogem somatostatinu.
  • jaterní intraarteriální embolizace nebo radionuklidová terapie peptidových receptorů (PRRT) během 4-8 týdnů; kryoablace, radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace jaterních metastáz do ≤ 4 týdnů od zařazení do studie
  • Jedinci se symptomatickými neléčenými metastázami do CNS jsou vyloučeni.
  • Subjekty jsou způsobilé, pokud jsou metastázy CNS asymptomatické nebo adekvátně léčené a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí hodnotu (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před první léčbou.
  • Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo snižující se dávce <10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před první léčbou.
  • Subjekty s karcinomatózní meningitidou
  • Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před prvním ošetřením.
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • Ženy ve fertilním věku, které jsou biologicky schopné otěhotnět a nepoužívají dvě formy vysoce účinné antikoncepce. Během studie a až 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být používána vysoce účinná antikoncepce (např. mužský kondom se spermicidním účinkem; bránice se spermicidem; nitroděložní tělísko). Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 14 dní před zahájením studie.
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
  • Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci.
  • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od první léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid 10 mg denně ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Subjekty s intersticiální plicní nemocí, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčivem.
  • Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo narušuje interpretaci výsledků bezpečnosti.
  • Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů
  • Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci
  • Historie alergie nebo přecitlivělosti na složky studovaného léku