LN-145 o LN-145-S1 nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico recidivante o refrattario, carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), carcinoma anaplastico della tiroide, osteosarcoma o altri sarcomi delle ossa e dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 70 anni (i soggetti di età compresa tra 16 e 70 anni possono essere arruolati nella coorte di osteosarcoma).
• I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato. Per i pazienti < 18 anni di età, i genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• I soggetti devono avere un'area di tumore suscettibile di biopsia escissionale (le biopsie del nucleo possono essere consentite come dettagliato nel protocollo) per la generazione di TIL separata da e in aggiunta a una lesione target da utilizzare per la valutazione della risposta.
• Qualsiasi precedente terapia diretta al tumore maligno, inclusa radioterapia, chemioterapia e agenti biologici/mirati deve essere interrotta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento per la preparazione della terapia TIL. La terapia palliativa può essere ricevuta durante il periodo di screening con l'approvazione del ricercatore principale (PI) per lesioni che non dovrebbero essere utilizzate per la generazione di TIL o come lesioni target.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (entro 7 giorni dall'arruolamento).
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (trasfusione consentita) (entro 7 giorni dall'arruolamento).
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro 7 giorni dall'arruolamento).

• Alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) e aspartato aminotransferasi (AST)/siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT) =< 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

  • I pazienti con metastasi epatiche possono avere test di funzionalità epatica (LFT) = < 5,0 x ULN (entro 7 giorni dall'arruolamento).
• Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (entro 7 giorni dall'arruolamento).
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (entro 7 giorni dall'arruolamento).
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (correzione con vitamina K consentita) a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (che dovrebbe essere gestita secondo le norme istituzionali prima e dopo la biopsia escissionale) (entro 7 giorni di iscrizione)
• Test di gravidanza su siero negativo (soggetti di sesso femminile in età fertile) (entro 7 giorni dall'arruolamento)
• I soggetti non devono avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) confermata.
• I soggetti devono avere un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che non mostri ischemia attiva e l'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) inferiore a 480 ms.
• I soggetti devono anche avere un ecocardiogramma da stress con dobutamina negativo. Se nessuno di questi test può essere eseguito, il soggetto può completare una valutazione cardiaca alternativa ritenuta clinicamente appropriata sulla base delle raccomandazioni della cardiologia.

• I soggetti in età fertile devono essere disposti a praticare un metodo approvato altamente efficace di controllo delle nascite a partire dal momento del consenso informato e per 1 anno dopo il completamento del regime di linfodeplezione. I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti:

  • Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale).
  • Dispositivo intrauterino (IUD).
  • Legatura delle tube o isterectomia.
  • Stato del soggetto/partner dopo la vasectomia.
  • Contraccettivi impiantabili o iniettabili.
  • Preservativi più spermicida.
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Test di funzionalità polmonare (spirometria) che dimostrano un valore espiratorio forzato (FEV) 1 superiore al 65% del previsto o capacità vitale forzata (FVC) superiore al 65% del previsto.
• Solo coorte di carcinoma ovarico: i soggetti devono avere istologia non mucinosa di alto grado (sono ammessi carcinosarcomi).
• Solo coorte di carcinoma ovarico: i soggetti devono aver fallito almeno due precedenti linee di chemioterapia (ad es. chemioterapia adiuvante di prima linea più una linea aggiuntiva per la malattia ricorrente/progressiva) e hanno una malattia resistente al platino.
• Solo coorte di carcinoma ovarico TIL-ICI: uguale a "cancro ovarico" sopra.
• Solo coorte di carcinoma ovarico TIL-ICI: iscritti dopo l'attivazione del protocollo versione 2.0.
• Solo coorte di osteosarcoma: i soggetti con osteosarcoma devono essere ricaduti o essere diventati refrattari alla terapia convenzionale e hanno ricevuto un regime che include una combinazione di metotrexato ad alte dosi, doxorubicina, cisplatino e/o ifosfamide.
• Solo coorte con altri sarcomi delle ossa e dei tessuti molli: i soggetti con condrosarcomi dedifferenziati, tumore osseo a cellule giganti dedifferenziato, tumore osseo a cellule giganti, sarcoma pleomorfo indifferenziato dell'osso o sarcomi ossei non classificati di alto grado devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia a meno che non esista una terapia standard di prima linea, nel qual caso è consentito l'arruolamento come terapia iniziale.
• Solo coorte con altri sarcomi delle ossa e dei tessuti molli: soggetti con altri sarcomi dei tessuti molli che hanno ricevuto almeno una linea di terapia.
• Solo coorte di sarcoma TIL-ICI: i soggetti con osteosarcomi devono aver avuto una ricaduta o essere diventati refrattari alla terapia convenzionale e aver ricevuto un regime che include una combinazione di metotrexato ad alte dosi, doxorubicina, cisplatino e/o ifosfamide.
• Solo coorte di sarcoma TIL-ICI: i soggetti con condrosarcomi dedifferenziati, tumore osseo a cellule giganti dedifferenziato, tumore osseo a cellule giganti, sarcoma pleomorfo indifferenziato dell'osso o sarcomi ossei non classificati di alto grado devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia a meno che non esiste una terapia di prima linea standard, nel qual caso è consentito l'arruolamento come terapia iniziale.
• Solo coorte di sarcoma TIL-ICI: soggetti con altri sarcomi dei tessuti molli che hanno ricevuto almeno una linea di terapia.
• Solo coorte di sarcoma TIL-ICI: iscritti dopo l'attivazione del protocollo versione 2.0.
• Solo coorte di carcinoma tiroideo anaplastico e scarsamente differenziato: risultati patologici a supporto dell'impressione clinica di carcinoma tiroideo anaplastico. La diagnosi può includere terminologia coerente o indicativa associata a: carcinoma tiroideo anaplastico, carcinoma indifferenziato, carcinoma squamoso; carcinoma con caratteristiche fusiformi, a cellule giganti o epiteliali; carcinoma scarsamente differenziato.
• Solo coorte di carcinoma tiroideo anaplastico e scarsamente differenziato: malattia metastatica a distanza misurabile secondo RECIST v1.1.
• Solo coorte con carcinoma tiroideo anaplastico e scarsamente differenziato: soggetti per i quali è prevista la resezione chirurgica del tumore o soggetti per i quali è prevista un'operazione chirurgica per stabilizzare le vie aeree (ad es. tracheostomia). I soggetti che hanno una via aerea stabile al momento del consenso sono idonei se c'è un tumore che può essere resecato per la produzione di TIL.
• Solo coorte con carcinoma tiroideo anaplastico e scarsamente differenziato: è consentita una precedente radioterapia esterna al collo purché vi sia una lesione misurabile che può essere sottoposta a biopsia (separata dall'area del tumore irradiato) e almeno un'altra per la valutazione della risposta RECIST.
• Solo coorte TIL-ICI-TNBC: i soggetti devono avere una diagnosi confermata di carcinoma mammario triplo negativo metastatico (stadio IV o ricorrente) confermata istologicamente secondo il sistema di stadiazione AJCC.
• I soggetti devono avere TNBC, definito dai test patologici standard come negativo per ER e PR (<10% colorazione del tumore) e negativo per HER2 (IHC<3, numero di copie del gene non amplificato; secondo le linee guida ASCO/CAP).
• - I soggetti devono aver avuto almeno 1 e non più di 3 linee precedenti di terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica.
• La lesione resecabile deve avere un diametro minimo di 1,5 cm.

Criteri di esclusione:

• Malattie intercorrenti attive o incontrollate, incluse ma non limitate a infezioni in corso o attive, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario. Il ricercatore principale (PI) o il suo / suo designato prenderanno la decisione finale in merito all'adeguatezza dell'arruolamento.
• Pazienti con epatite virale attiva.
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% allo screening.
• Pazienti con una storia di precedenti terapie cellulari adottive.

• Tossicità persistenti correlate a precedenti terapie superiori al grado 2 secondo i criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi (CTCAE) versione (v) 4.03, ad eccezione di neuropatia periferica, alopecia o vitiligine prima dell'arruolamento.

  • I pazienti che hanno avuto una diarrea o una colite documentata di grado 2 o superiore a causa di una precedente immunoterapia devono essere stati asintomatici per almeno 6 mesi o aver avuto un normale trattamento di colonscopia post checkpoint, mediante valutazione visiva, prima dell'arruolamento.
  • Pazienti con endocrinopatie correlate all'immunoterapia (ad es. ipotiroidismo o ipopituitarismo, che sono stabili alla sostituzione ormonale) e controllati con la sostituzione ormonale, sono consentiti.
• Immunodeficienza primaria.
• Storia di trapianto di organi o cellule staminali emopoietiche.
• Terapia steroidea cronica, tuttavia il prednisone o il suo equivalente è consentito a =< 10 mg/die.
• Pazienti in gravidanza o allattamento.
• Presenza di una malattia psichiatrica significativa, che a parere del ricercatore principale o del suo designato, impedirebbe un adeguato consenso informato.
• Storia di malattia autoimmune clinicamente significativa inclusa malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con effetti collaterali risolti dalla precedente terapia con inibitori del checkpoint, vitiligine, psoriasi, diabete di tipo 1 o asma/atopia infantile risolti sarebbero un'eccezione a questa regola. Non sarebbero esclusi i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi. Non saranno esclusi soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren.
• Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) clinicamente significativa, asma, malattia polmonare interstiziale o altra malattia polmonare cronica.
• Storia di un secondo tumore maligno (diagnosticato negli ultimi 5 anni). Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. Per la coorte del cancro alla tiroide, i soggetti hanno una maggiore probabilità di tumori precedenti. Pertanto, per questa coorte, l'anamnesi di precedente carcinoma tiroideo o altri tumori indolenti non è considerata esclusa se, a parere del medico curante, tali tumori sono indolenti o è improbabile che influiscano sulla prognosi complessiva basata sul carcinoma tiroideo attivo.
• Storia di metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione.
• Pazienti che hanno una controindicazione o una storia di reazione di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente della terapia TIL o degli altri farmaci in studio: linfodeplezione non mieloablativa (NMA-LD) (ciclofosfamide, mesna e fludarabina); IL-2; antibiotici del gruppo aminoglicosidico (cioè streptomicina, gentamicina); qualsiasi componente della formulazione del prodotto per infusione TIL, inclusa l'albumina sierica umana (HSA), IL-2 e destrano-40, nivolumab o ipilimumab.
• Qualsiasi altra condizione che a giudizio dell'investigatore aumenterebbe significativamente i rischi di partecipazione.